La maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson touche environ 150 000 personnes en France et 6,4 millions dans le monde. Selon une étude récente, un Français sur quatre a dans son entourage une personne atteinte de cette maladie et 9 % des Français ont un cas de Parkinson dans leur famille(1). 12 000 nouveaux cas sont recensés chaque année, dont quelques centaines en France, mais on estime qu'entre 10 % et 20 % des malades ne sont pas diagnostiqués(2).

Cette maladie touche autant l'homme que la femme. Elle n'est pas caractéristique d'une population ; elle atteint par conséquent tous les individus indépendamment de leur origine ethnique et/ou géographique. Elle doit son nom à Sir James Parkinson, un médecin londonien qui en fit la première description en 1817 dans un essai appelé Shaking palsy ou "paralysie agitante". Mais c'est en 1887 que le Pr Jean-Martin Charcot complète le tableau clinique du Dr Parkinson et appelle cette affection "maladie de Parkinson".

Pour l'heure, l'origine de cette maladie est inconnue mais tous les spécialistes s'accordent sur le fait qu'il n'existe pas "une" mais "des" maladies de Parkinson et qu'au-delà de la génétique, de nombreux facteurs, en particulier environnementaux, pourraient être en cause dans la survenue de la maladie.

UNE MALADIE PLURIELLE

Si la majorité des cas de maladie de Parkinson sont des cas isolés dits "sporadiques" sans antécédents familiaux, « l'interaction des facteurs de prédisposition génétiques et environnementaux constitue un axe de recherche très important pour expliquer les mécanismes de la mort neuronale responsable de cette maladie », explique le Pr Pierre Césaro, chef du service de neurologie de l'hôpital Henri-Mondor et président du comité scientifique de l'Association France Parkinson.

- Il existe en effet des formes génétiques transmissibles à toutes les générations d'une même famille et des formes autosomiques récessives apparaissant de manière aléatoire (dans ce cas, la présence de deux gènes anormaux est indispensable pour que la maladie s'exprime, l'un des deux gènes anormaux étant transmis par le père, l'autre par la mère). Ces formes génétiques concernent entre 5 et 15 % des malades.

- Des facteurs environnementaux et notamment l'implication de substances neurotoxiques, comme le manganèse ou le paraquat et la roténone retrouvés dans les herbicides et pesticides, sont également suspectés d'intervenir dans la genèse de la MP. « Jusqu'à présent, les recherches génétiques se sont concentrées sur les causes monogéniques (le gène unique cause de la maladie), ajoute le Pr Césaro, mais les travaux actuels s'intéressent aussi aux interactions gène-environnement afin de vérifier que la présence de facteurs de susceptibilité génétique insuffisants pour donner la maladie peut, lorsqu'elle est associée à la présence de toxiques environnementaux, être à l'origine de la maladie de Parkinson. »

UNE MALADIE SÉLECTIVE

- Mécanisme. La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurologique de l'adulte. Maladie dite "sélective", elle s'attaque à une population de neurones précise, les neurones dopaminergiques(3) de la substance noire, structure située dans le tronc cérébral, à la base du cerveau. Les synapses à dopamine ne fonctionnent plus par manque de dopamine. Il en résulte une perte neuronale qui affecte le traitement des informations motrices et entraîne une altération progressive des mouvements automatiques du corps.

- Facteurs. Bien que la perte des neurones dopaminergiques ne soit pas due au vieillissement, l'âge est le principal facteur de risque de la MP. L'âge moyen d'apparition de la maladie se situe entre 55 et 65 ans. Toutefois, à l'instar de Corinne Belmudes atteinte de MP depuis l'âge de 41 ans, il existe des formes précoces (voire très précoces 25/30 ans) qui débutent en général aux alentours de la quarantaine (10 % des cas), et à l'inverse, des formes tardives qui débutent après 75 ans.

- Sévérité. Extrêmement bénigne dans 15 % des cas, la maladie de Parkinson est aussi extrêmement sévère pour 15 % des patients, laissant parfois les médecins désarmés. Pour 70 % des malades, elle est progressivement évolutive et accessible à des traitements efficaces mais non dépourvus d'effets secondaires.

SYMPTOMATOLOGIE

L'atteinte motrice se caractérise par l'association de trois symptômes cardinaux (triade parkinsonienne) :

-> une lenteur des mouvements (akinésie),

-> une hypertonie extrapyramidale (rigidité, raideur des membres et du rachis),

-> un tremblement de repos.

- Tremblement et maladie de Parkinson. « 84 % des Français associent spontanément cette maladie à des tremblements, commente le Pr Yves Agid, chef du service de neurologie de l'hôpital de la Pitié-Salpétrière (AP-HP)(4). Or, si ce symptôme est le plus évident, il est important de préciser qu'il n'est pas systématique (il affecte 2/3 des patients) et ne doit pas être confondu avec un "tremblement essentiel" qui est une maladie héréditaire autosomique dominante bénigne. Elle est caractérisée par un tremblement intempestif des mains, certes très gênant, mais beaucoup moins invalidant que la maladie de Parkinson pour les personnes qui en sont affectées. » En outre, le tremblement essentiel survient à tout moment et est systématiquement bilatéral alors que le tremblement de la MP apparaît typiquement au repos et reste longtemps unilatéral, n'affectant qu'un seul côté du corps où il restera prédominant tout au long de la maladie.

- Akinésie. En fait, la MP est surtout caractérisée par une lenteur à se mettre en mouvement, un raidissement des muscles et des articulations contribuant à la gêne motrice et une perte des automatismes qui « condamnent le parkinsonien à des mouvements volontaires à perpétuité » et l'obligent à produire en permanence des efforts considérables pour se mouvoir.

- Autres symptômes. La maladie peut aussi entraîner une hypersalivation, un réflexe naso-palpébral (fermeture réflexe des yeux lorsque l'on percute doucement la racine du nez), une micrographie (petite écriture), des douleurs (crampes ou fourmillements désagréables), des troubles digestifs (constipation) ou urinaires (urgences mictionnelles), une hypotension orthostatique responsable de vertiges, voire de chutes, et des troubles du sommeil.

Quant aux troubles cognitifs, ils sont le plus souvent discrets et surviennent en général chez des patients relativement âgés et ayant débuté leur maladie plus tardivement. Selon les études, ils concerneraient entre 7 et 70 % des malades.

Les manifestations de la maladie de Parkinson sont donc très variables d'un individu à l'autre. De même, son évolution dans le temps est très différente et ses retentissements plus ou moins sévères en fonction des patients.

UN DIAGNOSTIC PRINCIPALEMENT CLINIQUE

- Le diagnostic clinique. Le diagnostic de MP repose essentiellement sur la clinique. « L'étape clinique est fondamentale », précise le Pr Cesaro. Elle prend en compte quatre critères.

1. La présence de deux au moins des trois grands symptômes de la maladie : lenteur de mouvement, tremblement de repos, rigidité musculaire.

2. L'asymétrie de la maladie : une maladie symétrique d'emblée signe de façon quasiment certaine une autre maladie que la MP.

3. L'absence lors du diagnostic de certains arguments historiques (médicament pouvant engendrer des signes de Parkinson) ou cliniques (présence d'un trouble moteur pyramidal cérébelleux, d'une démence, de signes végétatifs importants). Si ces critères sont présents d'emblée, il s'agit d'une autre maladie.

4. L'amélioration des symptômes par un traitement dopaminergique. La sensibilité au traitement constitue un critère majeur.

- Autres méthodes. « Lorsqu'on respecte ces quatre critères, la fiabilité du diagnostic est d'environ 90 %, poursuit le Pr Cesaro. En cas de doute à l'issue de l'investigation clinique, il est possible de mettre en évidence le déficit en dopamine par l'imagerie cérébrale. La méthode la plus fiable actuellement est le PET-Scan® (Tomographie d'Émission par Positron, couplée au scanner) avec la fluoro-Dopa (Dopa marquée avec un traceur à brève demi-vie). Toutefois, très peu de centres disposent de PET-Scan® et la scintigraphie conventionnelle utilisant le DaT-SCAN comme marqueur (affinité très importante pour le transporteur membranaire de la dopamine) est pour l'heure la méthode de référence pour observer par une imagerie faiblement radioactive la perte des neurones dopaminergiques. Il mesure de façon semi-quantitative la capacité du cerveau à fixer la dopamine et de mettre en évidence la symétrique ou non du déficit en neurones dopaminergiques. »

- Des recherches prometteuses. Peu utilisée actuellement car le diagnostic clinique est très performant au regard du coût de cet examen, cette méthode pourrait constituer un progrès considérable pour réaliser des diagnostics pré-symptomatiques chez des personnes présentant des facteurs de risque. « D'importantes recherches prometteuses sont en cours dans ce domaine et nous devrions pouvoir d'ici quelques années mieux cerner les caractéristiques individuelles prédisposant au risque de maladie de Parkinson (troubles du comportement pendant la phase du sommeil paradoxale - somnambulisme -, perte de la capacité à percevoir les odeurs...). » Des recherches très intéressantes qui, en autorisant à terme l'utilisation de traitements protecteurs préventifs chez les sujets à risque, pourraient permettre de freiner l'évolution de la maladie. Pour l'heure, en l'absence de traitement curatif, la stratégie thérapeutique consiste à compenser le déficit en dopamine pour réduire les symptômes.

RÉTABLIR LA TRANSMISSION DOPAMINERGIQUE

La prise en charge est substitutive. Son objectif : rétablir la transmission dopaminergique :

-> soit en compensant la diminution du stock de dopamine dans le cerveau et en empêchant la dégradation de la dopamine grâce à l'association lévodopa /ICOMT ou IMAO,

-> soit en stimulant les récepteurs dopaminergiques des neurones grâce aux antagonistes dopaminergiques.

- Compenser les pertes en dopamine et éviter sa dégradation : lévodopa + ou - ICOMT ou IMAO (cf. tableau pages suivantes).

-> Description. La lévodopa ou L-Dopa (Modopar®, Sinemet®) est un précurseur de la dopamine. Elle est transformée en dopamine par une enzyme (la dopa décarboxylase) et peut ainsi passer la barrière hémato-encéphalique pour combler le déficit. Hormis quelques contre-indications(5), ce médicament constitue depuis 1970 le traitement majeur des symptômes moteurs.

Il existe sous trois formes : à libération immédiate (demi-vie plasmatique 1 h 30) ; dispersible, qui se dilue dans l'eau et qui est mieux et plus vite absorbée ; ou à libération prolongée, dont le délai d'action est plus long mais la durée d'action également plus longue.

-> Effets indésirables. À distance, l'augmentation des doses est associée à des effets indésirables (nausées, chute de tension, somnolence, hallucinations, mouvements anormaux) qui pourront être améliorés par la prescription de traitements adjuvants. Par ailleurs, après de nombreuses années, l'efficacité de la L-Dopa diminue et les patients développent des complications motrices dont l'intensité est directement corrélée à la dose et à la durée du traitement.

Ces complications se manifestent par des mouvements anormaux involontaires (dyskinésies), et des blocages moteurs caractérisés soit par des passages en "off" assez longs appelés fluctuations motrices, soit encore par des fluctuations "on/off" avec blocage brutal de la marche, gestes qui se figent et incapacité souvent très douloureuse à bouger.

« Ces risques de complication sont principalement liés au fait que la L-Dopa per os a une demi-vie très courte et que son administration, en trois à six prises le plus souvent, aboutit à des variations de la concentration du produit dans le sang et dans le cerveau, explique le Pr Cesaro. Trop pulsatile, ce traitement entraîne des à-coups mal supportés par les récepteurs qui deviennent progressivement moins sensibles. Pour limiter cet inconvénient, il est possible d'avoir recours aux formes "retard" (elles sont absorbées plus lentement mais leur action reste limitée dans le temps) ou à l'adjonction d'additifs chargés d'inhiber les enzymes qui détruisent la DOPA. Il s'agit des ICOMT (inhibiteurs de la catéchol méthyl transférase)(6) et des IMAO (inhibiteurs de la Mono Amino Oxydase)(7). Chez un patient sévère cumulant les complications (dyskinésies, fluctuations motrices et on/off), l'administration par pompe de L-Dopa dans le jéjunum peut être envisagée. Ce traitement lourd reste marginal et réservé à des cas particuliers. »

- Stimuler les récepteurs dopaminergiques : les agonistes dopaminergiques

-> Description. Une autre famille de médicaments très utile dans la MP est représentée par les agonistes dopaminergiques (Piribedil - Trivastal® -, Ropinirole - Requip® -, Bromocriptine - Parlodel® -, Pergolide - Celance® -, Pramipexole - Sifrol® -, Rotigotine - Neupro® -, Apomorphine - Apinon®). Ces médicaments de synthèse ou dérivés de l'ergot de seigle traversent la barrière hémato-encéphalique et ont la propriété de se fixer directement sur les récepteurs de la dopamine sans avoir besoin d'être transformés préalablement comme la lévodopa. Ils ont pour but de stimuler directement les récepteurs dopaminergiques comme le ferait la dopamine et ont une durée d'action prolongée mais légèrement moins puissante que la L-Dopa.

->Effets indésirables. Ils semblent également moins bien tolérés que la L-Dopa et sont plus fréquemment accompagnés d'effets indésirables (nausées, vomissements, oedèmes des membres inférieurs, hypotension orthostatique, comportements compulsifs et addictifs).

->L'apomorphine. Puissant agoniste dopaminergique, elle présente un intérêt particulier du fait de son administration sous-cutanée. Celle-ci permet de court-circuiter l'absorption digestive et d'avoir une action prévisible et rapide. Cette propriété en fait un excellent médicament d'appoint pour équilibrer le traitement. Il peut être utilisé en association avec la lévodopa et un agoniste dopaminergique per os pour venir à bout de fluctuations résiduelles persistant malgré des adaptations thérapeutiques. Il peut aussi être injecté la nuit pour soulager des crampes en période "off" ou encore dans la journée pour prolonger la période "on". Les patients disposent d'un stylo injecteur contenant 30 mg d'apomorphine et préréglé pour délivrer 2,4 ou 6 mg par piqûre sous-cutanée à la demande. « Chez certains patients inopérables (cf. Fiche technique "Chirurgie de la MP") et difficiles à équilibrer, ajoute le Pr Césaro, on propose des pompes qui délivrent de l'Apinon diluée dans du sérum 24 h/24 h à raison de 50 ou 100 mg/24 h. C'est un traitement associé à des contraintes (repiquer sous la peau tous les jours, masser la peau pour éviter l'oedème...) et des soins infirmiers quotidiens mais qui améliore considérablement ces patients. »

->Autres médicaments. Au-delà de ces traitements, les praticiens disposent également d'autres médicaments qu'ils peuvent utiliser seuls ou associés à l'arsenal thérapeutique de base aux différents stades de la maladie, précoces et avancés, selon une stratégie visant à favoriser le traitement dont la durée d'action sera la plus longue.

- Adapter la stratégie aux patients

->Patients < 70 ans. La stratégie tiendra compte de l'âge du patient et de la précocité du diagnostic. « En présence d'une MP récente chez un patient de moins de 70 ans, indique le Pr Cesaro, il est recommandé d'utiliser un agoniste dopaminergique en monothérapie en commençant à petite dose et en augmentant progressivement jusqu'à la dose maximale utile. Celle-ci est atteinte en quelques années. Après trois à quatre ans, il est généralement nécessaire de rajouter de la L-Dopa. Cela dit, beaucoup de praticiens prescrivent la L-Dopa immédiatement car les patients ont une meilleure correction des symptômes, mais il me semble préférable de faire l'économie de ce traitement d'emblée pour gagner du temps car, en ne l'introduisant qu'après quelques années, on diffère d'autant l'apparition des complications motrices liées au caractère pulsatile de la stimulation par L-Dopa. »

->Patients > 70 ans. Après 70 ans, la stratégie thérapeutique préconisée semble faire plus largement consensus. Elle repose principalement sur la L-Dopa car les agonistes donnent plus d'hallucinations et de confusions mentales mais aussi parce qu'à cet âge, la maladie est souvent moins sévère et la durée de traitement prévisionnel moins longue.

Cela dit, si le succès du traitement repose sur l'adaptation et la combinaison des différents médicaments disponibles, la prise en charge du parkinsonien ne peut se résumer au seul traitement médicamenteux. « Aussi optimal soit-il, celui-ci est rarement suffisant pour assurer une bonne qualité de vie, insiste le Pr Agid. Une bonne prise en charge doit non seulement garantir le meilleur traitement médicamenteux mais aussi assurer un accompagnement psychologique et kinésithérapique, voire un soutien social et des conseils ergothérapiques, si nécessaire. Il doit prendre en compte le malade et sa famille proche de façon globale car c'est une maladie qui éprouve considérablement la cellule familial. »