La maladie de Crohn

La maladie de Crohn fait partie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Son incidence augmente avec le temps dans tous les pays du monde. Elle est de plus en plus fréquente en Amérique du Nord et en Europe et se développe dans des régions (Asie, Afrique du Nord) jusqu'alors indemnes de cette maladie. « En France, explique le Pr Marc Lemann, chef du service de gastro-entérologie de l'hôpital Saint-Louis, son incidence (nombre de nouveaux cas chaque année) est voisine de 6 pour 100 000 et sa prévalence (fréquence) de 1 personne sur 1 000. On estime le nombre de personnes touchées dans notre pays entre 80 000 et 150 000. » Les deux sexes sont atteints de façon pratiquement équivalente et l'âge du diagnostic se situe dans la grande majorité des cas entre 18 et 35 ans. Toutefois, la maladie peut aussi concerner, bien que plus rarement, des enfants et des sujets âgés.

PHYSIOPATHOLOGIE

Les lésions intestinales de la maladie de Crohn sont caractérisées par des ulcérations causées par un phénomène inflammatoire dont la cause précise n'est pas connue. « Actuellement, poursuit le Pr Lemann, on a montré qu'il existe des facteurs de prédisposition génétique à la maladie. Plusieurs gènes (dont NOD 2 ou CARD 15) sont désormais reconnus comme ayant un rôle favorisant. De même, à certaines mutations génétiques correspondent des formes particulières de la maladie. NOD 2 correspond à une maladie de Crohn qui touche l'intestin grêle, par exemple. Toutefois, la présence relativement peu fréquente de ces mutations (l'anomalie de NOD 2 est présente dans 15 % des cas sur deux chromosomes, et dans 30 % des cas sur 1 seul) ne suffit pas à expliquer l'origine de la maladie. »

Parallèlement à la génétique, on constate que la maladie de Crohn est un peu plus fréquente et surtout plus sévère chez les fumeurs. Sur le plan des mécanismes, bien que dans l'impossibilité d'en expliquer la cause, il semble à peu près certain qu'il s'agit d'une réaction immunitaire excessive des cellules de la paroi intestinale dirigée contre les bactéries de la flore intestinale. Cette réaction engendre la production en grande quantité de protéines pro-inflammatoires et notamment de TNFa (Tumor Necrosis Factor) qui jouent un rôle important dans la constitution des lésions. « Quant aux pistes nutritionnelles et psychologiques, elles relèvent d'hypothèses un peu dépassées qui ne reposent sur aucune étude précise permettant d'en accréditer les thèses », ajoute le spécialiste.

DIAGNOSTIC : PEUT ENCORE MIEUX FAIRE

Jusqu'à ces dernières années, la maladie de Crohn était souvent diagnostiquée tardivement (plusieurs années parfois) par rapport à l'apparition des symptômes, ce qui constituait une perte de chance pour les malades. La meilleure connaissance de la maladie a permis de réduire ce délai (entre six et douze mois en moyenne), ce qui a pour conséquence de prendre en charge des malades moins graves, moins dénutris et moins symptomatiques. Pour autant, ce délai diagnostique reste encore important et s'explique en grande partie par le fait que les premiers symptômes ressemblent à des troubles digestifs banals et surviennent chez des sujets jeunes. Ils sont donc souvent interprétés comme une gastro-entérite ou des troubles fonctionnels digestifs courants volontiers imputés à l'hygiène de vie ou au stress, ce qui diffère la réalisation d'investigations biologiques permettant d'évoquer le diagnostic de maladie de Crohn.

MANIFESTATIONS/ÉVOLUTION

L'évolution de la maladie est marquée par des phases d'activité (poussées) alternant avec des périodes de rémission. Son profil évolutif est très variable d'un individu à l'autre : certains patients présentent des poussées fréquentes et d'autres des rechutes très espacées. Aucun traitement ne permet actuellement de guérir ni même de modifier durablement l'évolution de la maladie lorsqu'il est interrompu. Ceux dont on dispose aujourd'hui permettent dans le meilleur des cas d'induire une rémission clinique et une stabilisation de la maladie.

UNE PRISE EN CHARGE MARQUÉE PAR D'IMPORTANTES ÉVOLUTIONS

L'objectif des traitements est donc de contrôler les poussées, puis de stabiliser durablement la maladie sans prendre de risque avec des traitements potentiellement toxiques et de limiter les complications.

- Du 5 ASA aux immunosuppresseurs

Jusque dans les années 1980, les traitements de référence étaient en première intention les dérivés du 5 ASA(1), en deuxième intention, les corticoïdes, et en cas de non-réponse, la chirurgie et les thérapeutiques nutritionnelles (nutrition entérale ou parentérale), ce qui nécessitait souvent d'hospitaliser les patients durant plusieurs semaines.

Dans les années 1990, l'utilisation des immunosuppresseurs (Imurel® - azathioprine - et Méthotrexate® un peu plus tard) a considérablement modifié la prise en charge en réduisant de façon importante l'usage des corticoïdes(2) qui étaient très mal supportés par les patients. Comme les corticoïdes, les immunosuppresseurs agissent sur les cellules impliquées dans l'inflammation et réduisent la réponse immunitaire de l'organisme. Leur délai d'action (quelques mois) ne permet pas de les utiliser pour le traitement des poussées. Ils sont donc utilisés en traitement d'entretien dans les formes les plus difficiles (corticodépendantes notamment), chez les malades présentant des poussées fréquentes malgré les différents traitements utilisés ou, encore, dans certaines poussées sévères, lorsque les corticoïdes n'agissent pas ou sont mal supportés. La durée du traitement fait l'objet de discussions mais la tendance consiste à ne pas l'interrompre, y compris après plusieurs années de rémission.

« L'impact de ces traitements sur le recours à la chirurgie n'apparaît pas encore de façon très nette dans les études, commente le Pr Lemann. En revanche, leur impact sur la nutrition artificielle a été très important puisque ce traitement est beaucoup moins utilisé, exception faite des enfants pour lesquels la nutrition est régulièrement utilisée afin d'éviter les effets secondaires des corticoïdes sur la croissance. » Un détail d'importance car il a facilité l'externalisation des soins et le traitement ambulatoire des malades. Cela dit, les immunosuppresseurs sont associés à des effets indésirables dont l'impact sur la qualité de vie des malades a conduit la recherche de traitements ayant un effet plus ciblé.

2000 : LES THÉRAPEUTIQUES BIOLOGIQUES

De tels traitements sont apparus en 2000 avec l'arrivée des thérapeutiques biologiques. L'autorisation de mise sur le marché du Remicade® (infliximab) a véritablement constitué la deuxième évolution marquante dans la prise en charge de la maladie de Crohn.

- L'efficacité des anti-TNF alpha

Cet anticorps monoclonal anti-TNF a a en effet montré son efficacité dans plusieurs essais thérapeutiques. Il est efficace sur les poussées réfractaires aux autres traitements et sur les formes fistulées. Depuis 2003, son AMM a été étendue au traitement d'entretien et, en 2007, l'Humira® (adalimumab) a obtenu l'AMM dans ces mêmes indications. Une troisième molécule, le certolizumab est en cours d'évaluation et a déjà été utilisé à titre expérimental en cas d'échec des autres traitements. « Les anti-TNF ont beaucoup apporté, commente le Pr Lemann. D'une part, ils ont encore réduit l'usage des corticoïdes ; d'autre part, ils ont fait complètement sortir les malades des services car les perfusions peuvent être réalisées en ambulatoire. Ils devraient également faire reculer la chirurgie et les complications de la maladie. Plusieurs études vont dans ce sens et devraient confirmer à long terme la tendance des premiers résultats. »

- Risques des anti-TNF alpha

Cela dit, comme tout médicament, les anti-TNF a présentent des effets secondaires qu'il convient de connaître pour mieux les appréhender et les juguler. Le principal risque de ces médicaments est infectieux. Il est lié à leur action extrêmement ciblée sur le TNF a, maillon de l'immunité qui joue un rôle dans l'inflammation mais aussi dans la protection contre les infections à bactéries et notamment contre certaines infections comme la tuberculose. Pour prévenir ce risque, un programme de dépistage et de prévention de la tuberculose est systématiquement mis en place chez les patients que l'on souhaite traiter avec ces médicaments. Par ailleurs, on suspecte un risque accru de certains lymphomes en cas d'association d'anti-TNF a et d'immunosuppresseurs. C'est la raison pour laquelle ce "cocktail" thérapeutique est déconseillé aujourd'hui. « Cela dit, commente le Pr Lemann, ces risques ne concernent qu'un faible pourcentage de patients mais sont pris très au sérieux pour définir la stratégie thérapeutique. »

La prescription de ces anticorps monoclonaux nécessite également de tenir compte du fait que les patients s'immunisent progressivement vis-à-vis du médicament et que le développement des anticorps engendre assez fréquemment une perte d'efficacité du traitement. En outre, le Rémicade® peut provoquer des réactions d'intolérance aux perfusions qui se manifestent de façon variable d'un patient à l'autre : si elles sont rarement graves, elles sont gênantes car elles imposent souvent l'arrêt du traitement. C'est la raison pour laquelle ces perfusions doivent être réalisées en milieu hospitalier (Hôpital de Jour) et doivent respecter certaines précautions pour prévenir cette réaction locale. Les nouvelles formes d'anti-TNF (adalimumab et certolizumab) présentent l'intérêt de pouvoir être administrées par voie sous-cutanée à domicile. Toutefois, les injections sont plus fréquentes (1 injection s/c toutes les deux semaines pour l'adalimumab contre 1 perfusion IV toutes les huit semaines avec le Remicade®), ce qui explique que certains patients préfèrent rester sous Remicade®.

NUTRITION ARTIFICIELLE ET PROBIOTIQUES

La nutrition occupe une place beaucoup moins importante aujourd'hui. Elle reste utilisée en cas de dénutrition importante, chez les malades que l'on ne peut pas traiter autrement (patients présentant des contre-indications aux corticoïdes et aux anti-TNF a) et chez les enfants. Dans ce cas, on essaie d'éviter la nutrition par sonde et de privilégier les compléments nutritifs oraux.

En ce qui concerne les probiotiques (bactéries vivantes administrées par la bouche), de nombreuses études ont été conduites mais n'ont pas donné de résultats convaincants dans la maladie de Crohn. Ils sont supposés modifier la flore des intestins et limiter ainsi la réaction de l'immunité intestinale. « Pour l'heure, indique le Pr Lemann, on a beaucoup de mal à mesurer l'effet biologique bénéfique des probiotiques et en l'état actuel des connaissances, on n'est pas en mesure de dire qu'il existe un "service rendu" par ces traitements aux personnes atteintes de la maladie de Crohn. En outre, le manque d'enthousiasme des industriels à développer des études cliniques équivalentes à celles qui sont conduites pour les médicaments ne permet pas d'atteindre, aujourd'hui, un niveau de preuve suffisant. »

ET LA CHIRURGIE ?

Quant à la chirurgie, le principe général consiste à y avoir recours le plus tard possible car elle ne guérit pas la maladie(3). Elle peut amener une longue période de rémission mais une récidive postopératoire survient presque constamment.

Actuellement, sept à huit patients sur dix nécessitent une intervention chirurgicale à un moment ou à un autre de l'évolution de la maladie. Elle est généralement envisagée pour donner au patient un moment de répit lorsque la maladie ne répond pas aux médicaments ou lorsque l'on se trouve confronté à une maladie de Crohn compliquée par une obstruction chronique, des occlusions intestinales à répétition, un abcès, ou une fistule.

Il existe néanmoins des exceptions. C'est notamment le cas des maladies de Crohn très localisées à un court segment d'intestin grêle. « Dans ce cas, explique le spécialiste, il nous paraît parfois plus adapté de recourir à la chirurgie plutôt que de s'engager dans des traitements immunosuppresseurs au long cours. D'autant plus qu'il s'agit d'une intervention simple et sans séquelle. » La chirurgie prend différentes formes en fonction de la localisation de la maladie (intestin grêle, côlon, anus...).

Certaines interventions sont limitées et bénignes (résection de l'intestin grêle terminal, par exemple), tandis que d'autres impliquant l'exérèse du côlon, voire du rectum et de l'anus, constituent des interventions plus lourdes et invasives. En cas d'abcès intra-abdominal, de dénutrition sévère ou d'imprégnation par de fortes doses de corticoïdes, il peut être nécessaire de réaliser des stomies temporaires afin de différer l'anastomose de quelques mois. Dans les formes les plus sévères, une amputation anorectale avec iléostomie définitive peut être envisagée. À l'inverse, les résections segmentaires du grêle sont aujourd'hui soumises à des règles techniques précises, fondées sur le principe de l'épargne intestinale. Ainsi, les entéroplasties d'élargissement (stricturoplasties)(4) se substituent aux résections chez les patients porteurs de la maladie de Crohn étagées à foyers multiples et pour traiter les patients porteurs de récidives ayant déjà donné lieu à des résections mutilantes. Elles permettent d'épargner au maximum la longueur de l'intestin et d'éviter le syndrome du grêle "court", responsable d'une malabsorption et comportant un risque de dénutrition.

« Face à cette maladie, conclut le Pr Lemann, le principal élément qui guide le traitement est encore la symptomatologie clinique, l'amélioration des lésions et la normalisation des tests biologiques intervenant secondairement pour ajuster les thérapeutiques. Les anti-TNF ont ouvert la voie à la recherche de stratégies plus ambitieuses(5) qui portent l'espoir de traitements encore plus efficaces et mieux tolérés permettant d'assurer au patient une qualité de vie aussi proche que possible de la normale, malgré la chronicité de l'affection. » Un message d'espoir que les soignants peuvent relayer sans oublier d'ajouter que, si la prise de médicaments peut fortement contribuer à maintenir une bonne qualité de vie, celle-ci reste indiscutablement liée à l'observance des prescriptions. D'où la nécessité d'une information éclairée et adaptée à la personne malade et à sa situation. Une fois de plus, la maladie de Crohn souligne l'importance du rôle éducatif des soignants pour améliorer l'usage des traitements et la prise en charge des maladies chroniques.