La phénylcétonurie

Maladie génétique

La phénylcétonurie (PCU) est une maladie héréditaire transmise par les deux parents. Elle résulte du déficit d'une enzyme hépatique, la phénylalanine hydroxylase (PAH). Or cette dernière permet la transformation d'un acide aminé, la phénylalanine (Phe) en un autre acide aminé, la tyrosine. Pour fonctionner, cette enzyme a besoin d'un cofacteur : la tétrahydrobioptérine (BH4). Le déficit de ce cofacteur peut aussi être à l'origine de symptômes similaires à la PCU.

Une concentration toxique

Le dysfonctionnement de la PAH et de la BH4 entraîne un excès de phénylalanine dans le sang : on parle alors d'hyperphénylalanémie. La phénylalanine n'étant pas, en effet, métabolisée par l'organisme, elle s'y accumule et son excès se dégrade en phénylcétones. La concentration sanguine de la Phe est toxique pour l'organisme, particulièrement pour le système nerveux central, notamment lorsqu'il est en développement (enfant âgé de 5 à 10 ans). Si la maladie n'est pas traitée dès la naissance, elle peut générer une encéphalopathie sévère qui va engendrer un retard de développement chez l'enfant. Les premiers symptômes apparaissent dès les tout premiers mois de la vie.

Épidémiologie et dépistage

En France, la PCU touche un nouveau-né sur 17 000 naissances. Depuis 1972, grâce au test de Guthrie⁽¹⁾, tous les nouveau-nés sont systématiquement dépistés. Lorsque le premier examen, pratiqué au troisième jour de vie, est positif, un second test est réalisé. S'il confirme un dosage élevé de la Phe, l'enfant est orienté vers un service de référence qui effectuera les analyses nécessaires afin de confirmer le diagnostic. Cette prise en charge intervient généralement au quatorzième jour de vie.

Dès lors, le nourrisson est alimenté avec un lait sans phénylalanine mais enrichi en vitamines et oligo-éléments. Ensuite, le lait classique est réintroduit en petite quantité afin d'évaluer la tolérance en phénylalanine, d'affiner le diagnostic et de proposer un régime alimentaire individualisé. Cette première prise en charge permet également à l'équipe soignante de nouer un dialogue étroit avec les parents afin, notamment de leur expliquer les modalités de mise en oeuvre du suivi médical et du régime alimentaire au regard de la sévérité de la PCU.

Un régime alimentaire adapté

L'objectif du régime alimentaire, comme le rappelle la diététicienne Annick Perrier, « est de maintenir le taux sanguin de Phe dans des limites non toxiques pour l'organisme, tout en assurant une croissance et un développement normal. Mais la phénylalanine est présente, en proportion variable, dans toutes les protéines naturelles ». Dans ce contexte, viandes, poissons, oeufs, charcuterie, fromages, produits laitiers, féculents, pain, biscuits et fruits secs sont à proscrire de l'alimentation quotidienne, au seul profit des légumes et fruits frais. Ces derniers doivent être absorbés de manière contrôlée, donc être pesés, en fonction de la tolérance et des différents paramètres biologiques : poids, âge, qualité de la croissance staturo-pondérale... Le but du régime est de maintenir le taux journalier de Phe entre 120 à et 300 µmol/l jusqu'à l'âge de 10 ans minimum. « À elle seule, cette intervention diététique permet de corriger les effets toxiques de la Phe et de maintenir cet état tout au long de la vie », insiste Alain Fouilhoux du Centre de référence des maladies métaboliques de Lyon.

Diversifier les apports

Mais, s'il est pauvre en protéines, ce régime drastique l'est également en calories. Aussi, afin de soutenir la croissance, les sucres (confiture, miel, pâtes de fruits...) et les graisses (huile et beurre) peuvent-ils être consommés librement. « Pour enrichir et diversifier ce régime, complète la diététicienne, on a également recours à des aliments hypoprotidiques manufacturés comme les pâtes, semoule, farine, boissons, biscuits, qui ressemblent à des produits ordinaires. Ils sont délivrés par les pharmacies centrales des hôpitaux ou par les officines. » Des acides aminés, couvrant les besoins en protéines sans augmenter l'apport en Phe, sont aussi adjoints au régime. Ils sont supplémentés en minéraux et en vitamines et peuvent être aromatisés. Ils se présentent sous forme de poudre à diluer, de liquide ou se mélangent directement aux aliments. Leur prise est fractionnée au cours de la journée.

Suivi médical

Jusqu'à 10 ans, deux à quatre prélèvements sanguins par mois, effectués à domicile par une infirmière libérale ou les parents de l'enfant, sont nécessaires pour contrôler le taux de Phe dans le sang et permettre, le cas échéant, d'ajuster le régime. « Après cet âge, on peut tolérer des taux supérieurs à une valeur normale, sans que cela entraîne de problèmes chez l'enfant. On parle de contrôle élargi et, par conséquent, le régime alimentaire va, lui aussi, pouvoir s'élargir », explique Alain Fouilhoux.

Ensuite, et jusqu'à 18 ans, le régime n'est plus obligatoire, mais le taux de Phe doit demeurer inférieur à 900 µmol/l. Au long cours, il est conseillé de procéder à un ou deux contrôles sanguins par an. En revanche, lorsqu'une femme a un projet de grossesse, le suivi médical et le régime alimentaire doivent être repris - et ce plusieurs mois avant la conception afin de stabiliser le taux de Phe - et poursuivis durant la gestation. Un taux élevé de Phe peut, en effet, agir de manière toxique sur le foetus et compromettre son développement normal in utero. « L'équilibre de ce taux est une condition sine qua non pour entamer une grossesse. Sans traitement diététique, elle est totalement déconseillée », insiste le médecin.

Par ailleurs, chez l'adulte atteint d'une PCU, et notamment chez les hommes, il semblerait que des troubles du comportement et de l'humeur, voire neurologiques, aient été associés à un taux trop élevé de Phe dans l'organisme. « Ce constat doit conduire au renouvellement de prise en charge, tant au niveau du suivi médical que du traitement diététique », souligne le praticien. Mais cette réalité n'est pas toujours bien vécue par les intéressés, comme le confirme Pierrette Grange, présidente de Feux Follets, association de patients et de familles touchés par la PCU (cf.encadré ci-contre) : « Ils refusent souvent de faire le lien entre leurs troubles et le fait qu'ils sont phénylcétonuriques. Et s'ils sont en recherche de bénéfices, ils acceptent difficilement de se soumettre aux contraintes strictes du régime alimentaire. »

Nouveau traitement

Pour eux, comme chez l'enfant déjà dépisté ou nouvellement diagnostiqué, la prise en charge pourrait cependant être facilitée par la mise sur la marché, en 2008, d'une nouvelle molécule, le Kuvan^®(2). Il permet, en effet, de contrôler, de façon partielle ou totale, le taux de phénylalanine dans l'organisme en augmentant l'activité enzymatique résiduelle. Dans le cas d'un déficit en BH4, ce médicament, qui est un analogue de ce cofacteur, restaure, chez tous les patients, une concentration normale de BH4 et, du même coup, normalise ainsi le taux de Phe. Il peut être prescrit dès la naissance.

Pour les personnes atteintes de la PCU, les résultats, s'ils sont encourageants, restent plus mitigés, puisque seuls 30 % à 50 % des patients seraient aujourd'hui «répondeurs» au traitement. Pour eux, néanmoins, le quotidien s'améliore substantiellement car ils peuvent désormais élargir l'éventail de leur alimentation et se passer de, ou réduire, l'absorption quotidienne d'acides aminés qui, il faut bien le souligner, ne sont pas toujours du meilleur goût, même lorsqu'ils sont aromatisés. Le dosage du Kuvan^®, qui ne peut excéder 10 milligrammes kilo/jour, est fonction de l'action qu'il produit sur le taux de Phe. Actuellement, ce médicament ne peut être délivré qu'à l'hôpital par un médecin spécialiste de la maladie et ne peut être prescrit qu'à partir de 4 ans.

Des études cliniques devraient être menées chez les enfants de 0 à 4 ans et pourraient conduire à l'élargissement de la prescription. De même que chez les femmes enceintes, même si la prescription n'est pas formellement interdite.