L’HÉMOCHROMATOSE HFE1

DÉFINITION

L’hémochromatose est une maladie caractérisée par une accumulation progressive de fer dans l’organisme.

Alors qu’il est indispensable à la vie, le fer en surcharge est susceptible d’entraîner la destruction de nombreux organes (comme le foie, le pancréas, le cœur, les glandes endocrines, les articulations et la peau), causant invalidité et mort. Les hémochromatoses peuvent être acquises ou génétiques. Parmi celles-ci, l’hémochromatose liée au gène HFE1, maladie héréditaire de transmission autosomique récessive, résulte d’une absorption excessive du fer alimentaire au niveau du duodénum.

ÉPIDÉMIOLOGIE

L’hémochromatose HFE1 est la première maladie génétique en France, où elle concerne 180 000 personnes environ. Mais sa pénétrance est incomplète et son expressivité variée. C’est-à-dire que si certains n’auront aucun signe clinique (ce sont les porteurs sains), d’autres développeront une maladie atténuée, et d’autres encore feront une maladie grave (cirrhose, cancer du foie, insuffisance cardiaque…). En France, 50 000 à 60 000 hémochromatosiques vont exprimer la maladie.

PHYSIOPATHOLOGIE

Le fer chez un sujet normal

La quantité de fer normalement présente dans notre organisme est d’environ 3 à 4 g : la majorité se trouve dans l’hémoglobine des globules rouges (2,5 g), dans la myoglobine des muscles, les cytochromes et certains enzymes ; le reste est soit lié à la transferrine (c’est le fer circulant), soit stocké dans les réserves sous forme de ferritine ou d’hémosidérine. Ce poids de 3 à 4 g ne varie pas sinon le sujet devient malade : si le poids augmente, c’est l’hémochromatose, si ce poids diminue, il y a une anémie.

Absorption du fer

Tous les jours, un individu absorbe au niveau du duodénum une partie du fer provenant de l’alimentation. Il n’absorbe, dans des conditions normales, qu’environ 1 mg de fer sur les 5 à 20 mg contenus dans l’alimentation. Ce milligramme de fer, après passage dans la cellule de la paroi du duodénum, va passer dans le plasma et être pris en charge par une protéine (le fer ne circule jamais seul), la transferrine (ou sidérophiline). La transferrine transporte un tiers de ses possibilités, c’est-à-dire 30 %. On dit que la saturation de la transferrine est de 30 % (la saturation de la transferrine est un test clé pour le diagnostic de l’hémochromatose HFE1).

Transport et captation

Le fer lié à la transferrine a deux destinations :

→ la rate, le foie et la moelle osseuse où se forment les réserves ;

→ la moelle osseuse où il est sert surtout à la synthèse de l’hémoglobine.

L’hémoglobine est l’un des constituants essentiels des globules rouges. C’est le fer de cette hémoglobine qui peut fixer de manière lâche l’oxygène dans les poumons et le relarguer facilement dans les tissus. Les globules rouges ont une durée de vie de 120 jours, le fer est récupéré et sert, avec le fer des réserves, à synthétiser de nouveaux globules rouges.

1 mg de fer est éliminé tous les jours par voie digestive, urinaire et par la peau. Donc 1 mg est absorbé et 1 mg éliminé.

L’hémochromatose HFE1

Absorption du fer

Physiologiquement, l’absorption du fer au niveau de la cellule duodénale varie, à l’inverse du stock de fer dans l’organisme. Dans l’hémochromatose HFE1, cette absorption du fer n’est plus régulée, c’est-à-dire que 4 ou 5 mg de fer, sur les 5 à 20 mg contenus dans l’alimentation, seront absorbés tous les jours par la cellule duodénale.

Transport et captation

La transferrine devra transporter plus de fer, soit plus que la normale, c’est-à-dire plus que 30 % de ses possibilités, soit 60 à 90, voire 100 % de ses possibilités (le coefficient de saturation de la transferrine sera donc de 60 à 90, voire 100 %). Les réserves normales seront débordées. En effet, chez les humains, il n’y a pas de mécanisme de régulation de l’excrétion du fer, c’est-à-dire qu’en cas d’absorption augmentée de fer, l’excédent de fer n’est pas éliminé (il n’y aura toujours qu’1 mg éliminé, sauf chez la femme lors des accouchements et menstruations). Et le fer se déposera au niveau du foie, du poumon, du cœur, du pancréas, des glandes endocrines (hypophyse, thyroïde, surrénales), des articulations… où il est toxique et entraînera des altérations.

CLASSIFICATION DES HÉMOCHROMATOSES

L’augmentation des réserves en fer dans l’organisme peut résulter schématiquement :

→ soit d’une absorption intestinale excessive en fer associée à des anomalies congénitales génétiques : on parle alors d’hémochromatose “primitive” ou génétique ;

→ soit d’anomalies acquises : on parle alors d’hémochromatose “secondaire”.

Les surcharges en fer génétiques

L’hémochromatose liée au gène HFE (type 1)

C’est la plus fréquente des hémochromatoses génétiques. Elle est liée à des mutations du gène HFE1 situées sur un chromosome 6.

Autres formes génétiques

Elles sont rares. Ce sont les hémochromatoses de type 2, de type 3, de type 4, etc. La conduite à tenir demeure identique tant pour le diagnostic que pour le traitement (sauf pour la ferroportine). Le diagnostic sera plutôt du domaine des centres de référence et de compétence des maladies rares du métabolisme du fer.

Les surcharges en fer acquises

→ Les anémies chroniques : beaucoup d’entre elles peuvent susciter une augmentation de l’absorption intestinale du fer à l’origine d’une surcharge en fer.

→ Les surcharges iatrogéniques en fer liées à des transfusions sanguines itératives. Un culot globulaire contient approximativement 200 mg de fer. Ainsi un programme transfusionnel répété et régulier (pour le traitement d’anémies congénitales ou acquises) conduit-il assez rapidement à une surcharge en fer en l’absence de traitement chélateur associé, d’autant que l’anémie en soi peut être un facteur à l’origine d’une hyperabsorption digestive du fer.

→ Certaines maladies hépatiques chroniques (maladies alcooliques du foie, hépatite chronique C) avec surcharge en fer hépatique.

→ Le syndrome dysmétabolique avec surcharge en fer modérée (hypertension artérielle, obésité, hyperlipémie).

→ Autres, rares : porphyrie cutanée tardive, sidérose pulmonaire…

HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE

La maladie évolue en quatre phases. La première phase est totalement latente, il n’y a aucune manifestation. Lors de la seconde, les organes se chargent en fer, et il n’y a pas de signe clinique, juste des anomalies biologiques. Le coefficient de saturation de la transferrine est d’abord augmenté, de façon isolée. La ferritine plasmatique, ou ferritinémie, s’élève dans un deuxième temps. La troisième phase apparaît à partir de l’âge de 20 à 35 ans : elle est marquée par l’installation de la fatigue et des arthralgies. La quatrième phase ne se manifeste en général qu’à partir de 45/65 ans. Elle est associée à une surcharge en fer importante. Cette phase correspond à l’installation des lésions viscérales graves.

LES PREMIERS SIGNES

Les premiers signes cliniques apparaissent à partir de 20-35 ans. « C’est à ce stade qu’il faut faire le diagnostic et surtout traiter le malade, insiste le professeur Henri Michel, président de l’Association Hémochromatose France, car la surcharge n’est pas trop élevée. Le traitement sera plus court (mais à vie), évitera l’apparition des graves complications de cette maladie, et les patients auront une qualité et une espérance de vie normales. »

Ces signes passent souvent inaperçus (cf. partie Savoir faire). Ce sont :

→ une asthénie isolée ;

→ des difficultés sexuelles ;

→ des douleurs articulaires ;

→ des anomalies minimes du bilan hépatique.

LES SIGNES PLUS TARDIFS

Ils apparaissent en général au-delà de 45-60 ans, liés au retentissement chronique et cumulatif au fil des ans de la surcharge en fer sur certains tissus et organes. Le diagnostic ne devrait plus être posé à ce stade tardif de la maladie, « ce qui est encore trop souvent le cas », témoigne le P^r Henri Michel. Les lésions à ce stade sont souvent irréversibles. En raison des pertes menstruelles et des grossesses (source d’élimination de fer), la maladie s’exprime plus tardivement et moins sévèrement chez les femmes.

Une asthénie

L’asthénie progresse sournoisement et devient permanente, intense, obligeant à l’arrêt de l’activité professionnelle, à l’invalidité, et pouvant entraîner un état dépressif. Cette fatigue est physique, psychique et également sexuelle.

Des signes cutanés et phanériens

Ce sont essentiellement une mélanodermie (peau brune), des anomalies des ongles (de coloration blanche, aplatissement ou incurvation), une dépilation, des cheveux fins et cassants.

Des lésions ostéo-articulaires

Elles sont graves chez 2/3 des patients, très douloureuses. L’atteinte des petites articulations de la main est évocatrice. D’autres articulations peuvent être touchées (poignet, hanche, genou…). La symptomatologie est de rythme inflammatoire. Des accès pseudo-goutteux peuvent survenir. Les signes radiologiques sont une arthropathie sous-chondrale avec pincement de l’interligne, des géodes osseuses, une condensation sous-chondrale, avec possibles lésions de chondro-calcinose. Une ostéoporose est fréquente.

L’atteinte hépatique

Elle est fréquente. Elle se traduit par une augmentation du volume du foie, témoignant d’une fibrose. Les tests hépatiques sont pas ou peu perturbés. Elle peut se compliquer d’une cirrhose, qui peut elle-même se compliquer d’un cancer (carcinome hépatocellulaire). Le diagnostic de cirrhose est envisagé lorsque la ferritine est supérieure à 1000 ng/ml, les plaquettes inférieures à 200x109/l et les ASAT supérieures à 50 UI/l.

Un diabète sucré

Il nécessite souvent de l’insuline. La destruction des cellules β du pancréas par le fer diminue la sécrétion d’insuline de façon irréversible. L’insulino-résistance due à la cirrhose hépatique aggrave encore le diabète.

L’atteinte cardiaque

Elle s’observe chez 15 % des malades. Elle se traduit par des troubles du rythme (fibrillation auriculaire, flutter ou fibrillation ventriculaire) et une insuffisance cardiaque.

L’hypogonadisme

Il s’exprime par des troubles sexuels du type impuissance, diminution de la libido, atrophie testiculaire. D’autres atteintes endocriniennes sont possibles (hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, insuffisance parathyroïdienne).

Gravité variable

L’hémochromatose HFE1 présente une gravité variable. Certains malades ont peu de complications (fatigue, douleurs articulaires), d’autres associent plusieurs complications graves. Les raisons de cette extrême variabilité sont liées à des facteurs environnementaux favorisant l’absorption du fer (tels que les supplémentations en fer et en vitamine C), des facteurs intercurrents (alcool, virus hépatotropes, syndrome dysmétabolique) et des facteurs génétiques (autres gènes associés).

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Trois tests biologiques vont permettre le diagnostic :

→ la saturation de la transferrine CS-Tf ;

→ la ferritinémie ;

→ le gène HFE1 (test génétique).

La saturation de la transferrine

La saturation de la transferrine CS-Tf à 60, 80, voire 100 %, est le grand signe diagnostic. Un taux inférieur à 45 % permet d’éliminer le diagnostic presque à 100 %. Si la saturation de la transferrine est supérieure à 45 %, on la confirme sur un deuxième dosage. Une saturation augmentée peut cependant se voir dans d’autres affections que le médecin devra écarter : dans certaines anémies chroniques, dans les surcharges iatrogèniques en fer et dans certaines maladies hépatiques.

La ferritinémie

La ferritinémie est élevée. Elle est, dans cette affection, proportionnelle au stock de fer dans l’organisme. Une ferritinémie normale se situe entre 30 et 345 µg/l chez l’homme, 13 et 76 µg/l chez la femme en période d’activité génitale, et 29 et 166 µg/l chez la femme ménopausée. Mais elle peut être normale chez certains donneurs de sang réguliers. Et une hyperferritinémie n’est pas toujours synonyme de surcharge en fer : elle peut se voir aussi dans d’autres pathologies, qui devront être écartées. Ce sont certaines maladies hépatiques, les syndromes inflammatoires, les lyses cellulaires d’origine hépatique, musculaire, globulaires rouges et médullaires, la consommation excessive d’alcool, le syndrome dysmétabolique, le syndrome hyperferritinémie-cataracte.

Le gène HFE1

Les tests génétiques confirment le diagnostic d’hémochromatose génétique HFE1. Cette recherche se fait sur du sang total. Elle montre soit la présence de la mutation C282Y (cf. encadrés pp.31-32) du gène HFE1 à l’état homozygote, soit les mutations C282Y et H63D à l’état hétérozygote composite (ou double hétérozygotie).

Intérêt du dépistage familial

Il faut expliquer au patient l’intérêt pour ses frères et sœurs, ses parents, ses enfants majeurs et d’autres parents naturels de ses enfants de participer à une enquête génétique. La recherche de la mutation n’est pas effectuée chez les mineurs, et elle n’est faite chez les parents qu’après la mise en évidence d’une surcharge en fer (saturation de la transferrine et ferritinémie), cette manifestation étant déjà présente. Certaines règles sont imposées : le malade suspect doit signer la recherche demandée par le médecin et seul le médecin recevra le résultat du test. Il ne peut avertir que son propre patient. Seul le patient a le droit de contacter les membres de sa famille, mais des difficultés peuvent apparaître : mésentente familiale, problème de filiation, danger de porter à la connaissance des employeurs, ou assurances, banques, inquiétude pour la transmission aux petits-enfants.

La recherche de la mutation est remboursée par la Sécurité Sociale pour les malades ayant une perturbation du bilan martial ou un sujet apparenté à un porteur de la mutation C282Y à l’état homozygote.

UN BILAN EST RÉALISÉ

Cinq stades de gravité

Suivant l’intensité de la surcharge en fer et de ses complications, on définit cinq stades de gravité croissante :

→ Stade 0 : pas de symptôme clinique, CS-Tf < 45 %, ferritinémie normale ;

→ Stade 1 : pas de symptôme clinique, CS-Tf > 45 %, ferritinémie normale ;

→ Stade 2 : pas de symptôme, CS-Tf > 45 %, hyperferritinémie ;

→ Stades 3 et 4 : expression clinique, CS-Tf > 45 %, hyperferritinémie.

Le bilan

Au stade 0

Interrogatoire, examen clinique et bilan martial (CS-Tf et ferritinémie) tous les trois à cinq ans.

Au stade 1

Interrogatoire, examen clinique et bilan martial tous les ans.

Aux stades 2, 3 et 4

Seules les formes comprenant une élévation de la ferritine (stades 2, 3 et 4) justifient un bilan complémentaire. Outre le bilan martial (CS-Tf et ferritinémie) et les tests génétiques qui permettent d’établir le diagnostic, le bilan initial des risques peut comprendre, suivant les cas :

→ bilan métabolique : glycémie à jeun et hémoglobine glyquée, TSH (thyréostimuline), transaminases (ASAT, ALAT), alpha-fœtoprotéines (marqueur tumoral pouvant être augmenté chez l’adulte dans les carcinomes hépatocellulaires, les hépatites aiguës et la cirrhose), testostérone ;

→ bilan morphologique : échographie hépatique en cas d’anomalies du bilan biologique, radiographie des articulations des chevilles et poignets. Une IRM hépatique peut être proposée pour évaluer l’indice de surcharge en fer. Cet examen a, à présent, remplacé la classique ponction-biopsie hépatique dans cette indication ;

→ bilan cardiaque avec ECG et échographie ;

→ éventuellement ostéodensitométrie osseuse ;

→ évaluation des risques hépatiques associés : alcoolisme, hépatite virale B et C.

LA PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

Elle repose sur plusieurs aspects : le traitement de la surcharge martiale et le traitement des complications. Les stades 0 et 1 ne requièrent aucun traitement. Le stade 2 requiert un traitement de la surcharge martiale. Les stades 3 et 4 requièrent un traitement de la surcharge martiale et une prise en charge et une prévention des atteintes viscérales et métaboliques.

Le traitement de la surcharge martiale

Il vise à la fois à éliminer l’excès de fer (phase de traitement dite d’induction ou d’attaque) et à éviter la reconstitution de la surcharge (phase de traitement dite d’entretien).

Les saignées

Le traitement de l’hémochromatose génétique repose essentiellement sur les soustractions sanguines (cf. partie Savoir faire).

Les autres traitements déplétifs

Les indications de traitement par chélateurs du fer (mauvais accès veineux, intolérance majeure aux saignées, anémie, défaillance cardiovasculaire grave contre-indiquant les saignées) ou par érythraphérèse sur séparateur de cellule sont plutôt marginales.

Le traitement des atteintes viscérales et métaboliques

Le traitement symptomatique des complications et son suivi relèvent des spécialités concernées avec peu de particularités spécifiques liées à l’hémochromatose, mis à part :

→ une surveillance bi-annuelle de la glycémie et des transaminases (ASAT, ALAT);

→ le dépistage du carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant une cirrhose ou une fibrose sévère, lors du diagnostic. Le dépistage est effectué par échographie et dosage de l’alphafœtoprotéine tous les six mois ;

→ la recherche d’une hypertension portale justifiant un traitement bêta-bloquant préventif en cas de varices œsophagiennes importantes ;

→ il faut noter que le dosage de l’hémoglobine glyquée n’est pas fiable pour les patients ayant recours à des saignées (sous-évaluation de l’équilibre glycémique réel).

La diversité de ces complications implique souvent la nécessité d’une prise en charge multidisciplinaire (cardiologique, hépatique, diabétique, rhumatologique…), dans laquelle le médecin généraliste et l’IDE interviennent comme interlocuteurs de proximité privilégiés.

Autres mesures

Ce sont la vaccination contre le virus de l’hépatite B et une consommation modérée, voire une abstinence, vis-à-vis des boissons alcoolisées, afin de minimiser le cumul de “risques” hépatiques associés et des règles hygiéno-diététiques. Enfin un contact avec le milieu associatif pour les patients demandeurs peut être conseillé (Association Hémochromatose France).

Pronostic sous traitement

Lorsque la désaturation est obtenue avant l’installation d’une cirrhose, la survie des malades rejoint celle de la population générale. En cas de cirrhose constituée, une amélioration clinique et biologique est souvent notée. Cependant le risque de cancer du foie est présent, même après désaturation.