Le cancer du col de l’utérus

ÉPIDÉMIOLOGIE

En France, chaque année, près de 3 000 nouveaux cas de cancer invasif du col de l’utérus (CCU) sont diagnostiqués, ce qui représente 5,9 cas pour 100 000 femmes(1) et place ce cancer au douxième rang des cancers féminins(2). Exceptionnel avant l’âge de 25?ans, le CCU se développe surtout entre 45 et 55 ans mais peut également survenir beaucoup plus tard. Il est à l’origine de plus de 1 000 décès par an (1 092 en 2015) chez des femmes âgées en moyenne de 64 ans(2). Globalement en baisse régulière depuis les années 1980, la mortalité par CCU augmente avec l’âge(1). Le taux de survie passe de 82 % chez les femmes de 15-44 ans à 35 % chez les femmes de plus de 75 ans. Cette disparité s’explique par la proportion plus importante à cette période de la vie de cancers avancés, ayant échappé au dépistage(1).

PHYSIOPATHOLOGIE

Rappel

Le CCU concerne l’extrémité inférieure de l’utérus (partie basse et étroite) qui relie le corps de l’utérus au vagin (voir le schéma page ci-contre). Il se développe à la jonction des tissus (épithélium malpigien exocervical et épithélium glandulaire endocervical) qui recouvrent respectivement la partie externe du col (exocol) visible à l’œil nu lors de l’examen gynécologique, et sa partie interne (endocol) située du côté du corps de l’utérus. C’est dans cette zone de jonction très fragile et particulièrement vulnérable aux infections que des cellules épithéliales du col utérin peuvent se transformer et donner des anomalies cervicales (dysplasies) légères, moyennes ou sévères (lésions précancéreuses) susceptibles d’évoluer progressivement vers un CCU.

Le HPV, principale cause du CCU

Le CCU est la conséquence la plus grave des infections sexuellement transmissibles à papillomavirus humain (HPV). Ces infections sont parmi les infections sexuellement transmissibles les plus répandues chez les femmes jeunes sexuellement actives. Le lien de causalité entre l’infection à HPV et le CCU a été formellement établi dans les années 1980 par le D^r Harald zur Hausen et son équipe, qui ont notamment montré une corrélation entre la présence du virus et le CCU dans 99,7 % des cas, quelles que soient les patientes, leur origine ou les techniques employées. Ils ont également montré une corrélation proportionnelle entre le niveau de la charge virale et le risque de cancer(3). La cible de prédilection du virus (il touche également les garçons) sont les sujets au début de leur activité sexuelle. Avant 30?ans, la prévalence de l’infection par HPV est comprise entre 25 et 60 % et 80 % des femmes rencontreront le virus au cours de leur vie(4).

HPV 16 et 18, mais pas seulement

À l’heure actuelle, 189 génotypes d’HPV ont été caractérisés dont 120 sont susceptibles d’infecter les humains(5). Tous n’induisent pas un risque de cancer et parmi ceux qui sont oncogènes, certains le sont plus assurément que d’autres (lire l’encadré page suivante). C’est notamment le cas des génotypes HPV 16 et HPV 18 (les plus virulents), dont la présence persistante est responsable de 70 % des CCU. Une femme infectée par l’un de ces génotypes court un risque de développer une dysplasie précancéreuse ou un CCU au moins cinq fois supérieur à celui d’une femme infectée par un HPV d’un autre type. Toutefois, il est important de retenir que :

→ les HPV étant de type ubiquitaire (non lié à une localisation particulière), l’infection à HPV peut être transitoire, récidivante ou persistante ;

→ dans 90 % des cas, les femmes qui rencontrent un HPV au cours de leur vie l’éliminent spontanément dans un délai de trois ans, par la production naturelle d’anticorps ;

→ parmi les 10 % restants, 65 000 développent chaque année une lésion de bas grade et, pour un peu moins de la moitié, des lésions précancéreuses de haut grade, dont environ 3 000 évoluent en cancer invasif(2). Donc, finalement, environ une femme infectée par le HPV sur mille développera un cancer invasif, ce qui fait du CCU une complication rare d’une infection généralement bénigne(4).

Autres facteurs de risque

Plusieurs facteurs de risque sont aujourd’hui bien identifiés comme favorisant la persistance de l’infection par HPV(2) :

→ la précocité des rapports sexuels non protégés associée à la multiplicité des partenaires ;

→ l’immunosuppression consécutive à une maladie (infection VIH) ou à un traitement (transplantation) ;

→ les infections à Chlamydia trachomatis, le virus de l’herpès ;

→ les microtraumatismes du col dus aux accouchements ;

→ le tabac : le risque relatif est multiplié par deux pour une consommation quotidienne de vingt cigarettes(3). Le tabac constitue donc un facteur majeur sur lequel les Idels et les infirmières scolaires peuvent agir car les adolescentes sont de plus en plus nombreuses à fumer ;

→ le déficit de surveillance souvent associé à des moindres niveaux d’éducation et socio-économique. Une population vis-à-vis de laquelle les Idels peuvent avoir un impact potentiel majeur(4).

TYPOLOGIE

Une majorité de carcinomes

85 % des CCU sont des carcinomes épidermoïdes qui se développent à partir de l’épithélium malpighien de l’exocol. 15 % sont des adénocarcinomes qui prennent naissance au niveau de l’épithélium cylindrique recouvrant l’endocol. Il existe également d’autres formes histologiques très rares, telles que les sarcomes, les mélanomes, les lymphomes(6).

Des lésions précancéreuses au cancer invasif

L’histoire naturelle de la maladie montre que l’infection HPV n’évolue en cancer que dans 1 à 2 % des cas et que le délai moyen entre une infection HPV de haut grade et le diagnostic de CCU est en moyenne de dix ans(3). Ce délai constitue un argument pour atténuer l’inquiétude car il donne le temps et permet d’intervenir au stade des lésions précancéreuses lorsqu’elles sont découvertes au décours d’un frottis réalisé dans le cadre du dépistage opportuniste recommandé par les autorités de santé (lire l’éclairage sur le dépistage p. 41). Il milite également contre toute action thérapeutique hâtive en cas de frottis anormal, et encore plus en cas de test HPV positif sans anomalie au frottis(4).

Lésions précancéreuses

Comme leur nom l’indique, les lésions précancéreuses (dysplasies) ne sont pas des cancers. Les plus fréquentes affectent l’épithélium de l’exocol et sont appelées cervical intraepithelial neoplasia (CIN)(4). Elles peuvent exister sous des formes plus ou moins graves et sont répertoriées selon la classification TBS (The Bethesda System) en deux types de lésions :

→ les lésions de bas grade (Low grade Squamous Intraepithelial) qui correspondent aux CIN1 (risque proche de 0, pas d’action thérapeutique) et condylomes plans ;

→ les lésions de haut grade (High grade Squamous Intraepithelial) correspondant aux CIN 2 et CIN 3(2).

Quel que soit le grade des lésions, elles peuvent disparaître spontanément, persister, s’aggraver, voire progresser vers un cancer (voir le tableau de la page ci-contre). L’évolution du CIN 1 vers un CCU est de 1 %, celle du CIN 2 de 5 % et celle du CIN 3 de plus de 12 %.

Cancer invasif

DIAGNOSTIC DU CANCER INVASIF DU COL DE L’UTÉRUS

Selon qu’il est porté dans le contexte du dépistage opportuniste ou en présence de symptômes évocateurs, le circuit diagnostic repose sur une approche différente qui conduira, s’il y a lieu, à la confirmation diagnostique par biopsies cervicales ou conisation.

Diagnostic dans le cadre du dépistage

L’examen de dépistage par frottis cervico-utérin manque de sensibilité et peut-être associé à des faux négatifs dans environ 30 % des cas. C’est la raison pour laquelle un examen de contrôle à un an doit être réalisé après l’examen initial et une surveillance régulière périodique assurée. Le frottis cervico-utérin est également associé à des faux positifs. Pour autant, la mise en œuvre du test de détection des HPV oncogènes à la place de l’examen cytologique n’est pas retenue en France en dépit de sa sensibilité globale (> 95 %) et de sa valeur prédictive négative pour les lésions de haut grade (> 99 %) qui permet de confirmer presque à coup sûr l’absence d’HPV et de lésions précancéreuses(7). Ce test n’est recommandé par la Haute Autorité de santé (HAS) et pris en charge par la Sécurité sociale qu’en cas de frottis douteux ou ambigu de type Ascus (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, ou Anomalie cellulaire de signification inconnue).

Diagnostic dans le cadre de symptômes cliniques évocateurs

Dans ce cas, le circuit diagnostic est très court. Si l’examen clinique du col permet de visualiser clairement un aspect anormal, il convient de réaliser directement un examen anatomopathologique de la biopsie cervicale. En revanche, si l’apparence du col semble normale, la présence de saignements justifie de rechercher des lésions situées plus haut, voire à l’intérieur de l’utérus, ou encore de rechercher une atteinte microscopique par le biais d’un frottis qui confirmera (ou non) la présence de lésions cancéreuses(7).

Confirmation diagnostique

Elle repose sur l’examen histopathologique de biopsies cervicales centrées sur les zones lésionnelles préalablement repérées par colposcopie ou prélevées par conisation.

Colposcopie

Ce geste permet d’éviter le risque de réaliser la biopsie à côté du cancer, notamment lorsqu’il s’agit d’un CCU débutant découvert par dépistage. Il consiste à visualiser le col avec une loupe grossissante en potentialisant cette observation par l’adjonction d’un produit (acide acétique en général) qui révèle, d’après une nomenclature des signes de gravité et de risque, les zones cibles à privilégier pour la biopsie.

Conisation

Lorsque la biopsie sous colposcopie n’est pas réalisable ou probante (muqueuse du col rétractée à l’intérieur et non visible par exemple), ou encore lorsqu’il y a une grosse discordance entre un frottis très positif et un col normal à l’examen, la conisation permet de réaliser une biopsie très large d’un fragment de col en forme de cône et d’établir un diagnostic plus précis.

Classification clinique

L’examen anatomopathologique permet de préciser le type histologique de la tumeur selon la classification FIGO (Fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique) validée par l’Organisation monidale de la santé (OMS) et la HAS(6). Cette classification répertorie les lésions en quatre stades croissants de gravité (lire l’encadré en haut de cette page) tenant compte de leur volume, de leurs dimensions et de l’atteinte des organes adjacents. Elle participe au choix de la stratégie thérapeutique et est directement corrélée à la survie des patientes (voir le tableau ci-dessous). Toutefois, elle ne tient pas compte de l’envahissement ganglionnaire dont l’importance justifie d’associer à la classification FIGO un bilan d’extension systématique.

Bilan d’extension, examens complémentaires

Dès lors que les lésions sont cliniquement visibles, l’examen de référence pour apprécier le volume tumoral, l’extension au-delà du col, l’extension ganglionnaire et à distance (invasion vaginale ou rectale par exemple) est l’IRM pelvienne. En pratique, l’IRM est étendue à la région abdominale afin de vérifier les ganglions au-delà du bassin, jusqu’aux ganglions aortiques(4). Le Petscan est un outil de deuxième intention indiqué pour les cancers avancés de plus de 4 cm de diamètre. La recherche d’une atteinte plus large se limitera le plus souvent à un cliché thoracique car les métastases sont en général tardives. Le marqueur Squamous Cell Carcinoma antigen (SCC) est positif dans 30 à 100 % des cas de carcinomes épidermoïdes invasifs du col utérin. Il ne fait pas l’unanimité et n’est pas recommandé dans le suivi standard(4). Au mieux, il est utile plus tard en cas de suspicion de récidive d’accès difficile à une biopsie pour contrôler biologiquement l’évolution de la tumeur. Associée à la classification FIGO, l’analyse de ce bilan permet de déterminer la démarche thérapeutique.

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

Tous les CCU pourraient être traités efficacement par radiothérapie (externe et interne) car ce traitement soigne ce cancer aussi bien que la chirurgie(7). Toutefois, face à un CCU débutant, la chirurgie présente des avantages pour le patient (traitement en un seul temps, court et associé à peu d’effets secondaires) et pour le système de santé (traitement moins coûteux). C’est la raison pour laquelle elle est privilégiée dans ce contexte. Quant à la chimiothérapie, elle sert à “booster” les effets de la radiothérapie. Les CCU peuvent donc être traités soit par chirurgie, soit par radiochimiothérapie associant une radiothérapie externe, une curiethérapie et une chimiothérapie(4).

Chirurgie

Désormais réalisée quasi exclusivement par cœlioscopie, la chirurgie est réservée aux cancers du col de l’utérus les moins avancés (< 4 cm) ne présentant pas d’atteinte ganglionnaire.

Colpohystérectomie élargie ou intervention de Wertheim

C’est l’intervention de choix dans ce cas. Elle consiste à réaliser l’ablation de l’utérus, du tiers supérieur du vagin et des paramètres. Cette intervention exclut radicalement toute perspective de grossesse (lire le point de vue du spécialiste en haut de la page) mais n’inclut pas systématiquement l’ablation des ovaires pour permettre aux femmes jeunes de pouvoir garder une activité hormonale. L’IRM permet d’établir parfaitement le périmètre utile de l’intervention en définissant avec précision la marge saine qui environne la tumeur afin d’enlever le juste nécessaire(4).

Trachélectomie élargie

Elle constitue une chirurgie alternative pour les femmes qui souhaitent conserver une possibilité de grossesse en limitant l’ablation au col de l’utérus et aussi, parfois, à la partie supérieure du vagin et aux paramètres. Elle s’adresse à des tumeurs de moins de 2 cm sans atteintes ganglionnaires.

L’utérus et les ovaires étant épargnés, cette chirurgie conservatrice préserve la fertilité et autorise la conduite d’une grossesse en sachant qu’il s’agit de grossesses à risque (lire l’encadré ci-dessus).

Curage ganglionnaire (lymphadénectomie)

Quelle que soit l’intervention pratiquée, la chirurgie est associée à une lymphadénectomie large sous cœlioscopie car la technique des ganglions sentinelles, pourtant applicable à des tumeurs peu évoluées (cancers débutants < 4 cm), n’est pas encore utilisée en tant que telle. Les ganglions sentinelles droit et gauche sont néanmoins repérés et prélevés distinctement de l’ensemble des autres ganglions à des fins d’analyse approfondie car il est impossible d’étudier avec précision la trentaine de ganglions du bassin. S’ils sont indemnes, le retrait des autres ganglions ne fait pas perdre de chance aux patientes et, s’ils sont atteints, il n’y a pas à réintervenir pour compléter le curage.

Radiothérapie

La radiothérapie reste le traitement de choix des CCU évolués à très évolués car elle permet de soustraire les patientes à des interventions lourdes, mutilantes et associées à d’importants effets secondaires. Son efficacité repose néanmoins sur deux conditions :

→ soumettre les patientes à des doses complètes tout en protégeant au mieux les organes voisins par l’utilisation des techniques modernes de modulation d’intensité (IMRT pour Intensity Modulated Radiation Therapy)(4) ;

→ associer systématiquement à la radiothérapie externe, une curiethérapie interne (lire l’encadré ci-dessous) en fin de traitement(7). Lorsque ces conditions sont remplies, la radiothérapie permet de guérir des CCU très avancés.

À noter : l’activité sexuelle doit être interrompue pendant la radiothérapie.

Radiochimiothérapie

Introduite depuis une quinzaine d’années dans les protocoles de traitement du CCU, la chimiothérapie est le plus souvent associée à une radiothérapie dans le cadre d’une radiochimiothérapie concomitante. Selon le protocole le plus fréquemment utilisé (voir le schéma sur la page ci-contre), elle est administrée une fois par semaine pendant les cinq à six semaines que dure la radiothérapie afin d’en potentialiser sa toxicité sur la tumeur. À base de sel de platine, elle est sans effet toxique sur les cheveux. Elle peut également être utilisée en soins palliatifs.

Effets secondaires des traitements

Les différents traitements du CCU sont associés à des effets secondaires immédiats et/ou durant les quelques semaines qui suivent et sont pour la plupart transitoires. Les complications tardives (fistule recto-vésico-vaginale, colite, rectite, occlusion intestinale, par exemple) sont aujourd’hui très rares et généralement consécutives aux traitements de cancers très avancés.

Complications post-chirurgicales

Complications de la radiothérapie externe

SUIVI MÉDICAL À DISTANCE

Le suivi post-thérapeutique est très important car 75 % des récidives surviennent dans les deux années qui suivent le traitement initial, et 10 % au-delà de cinq ans(9).

Protocole de surveillance

Il est essentiellement clinique et repose sur un examen gynécologique tous les quatre mois durant les deux années qui suivent la prise en charge initiale, tous les six mois pendant les trois années suivantes, puis tous les ans. Cet examen clinique peut être associé à des examens paracliniques dans certaines circonstances :

→ femmes ayant bénéficié d’une conisation simple : frottis cervico-utérin + colposcopie ± biopsie ;

→ femmes ayant bénéficié d’un traitement conservateur (trachéletomie ou radiochimiothérapie exclusive) : recherche d’HPV, voire IRM dans certains cas ;

→ à la demande : analyses sanguines (contrôle de la fonction hépatique), radiographie pulmonaire, scanner abdomino-pelvien, dosage et suivi du marqueur tumoral SCC, scintigraphie osseuse si des symptômes ou une anomalie à l’examen clinique suggèrent une récidive.

Attitude thérapeutique en cas de récidive

Dans quelques cas assez rares, la chirurgie reste possible mais fait appel à des interventions extrêmement mutilantes et étendues (ablation de la récidive, de la vessie, du rectum, remplacement de la vessie, voire du vagin par une chirurgie plastique) relevant d’équipes hautement spécialisées(4). Pour les femmes qui n’ont été initialement traitées que par chirurgie, un traitement de la récidive par radiothérapie peut être envisagé. En revanche, celles qui ont déjà été traitées par radiothérapie ne sont plus éligibles à ce traitement. Dans ce cas, si la chirurgie s’avère trop lourde, la chimiothérapie palliative reste le seul recours.

STRATÉGIE DE PRÉVENTION

Elle repose en prévention primaire sur la vaccination et en prévention secondaire sur le dépistage organisé (lire le sous-papier p. 41). Associées, ces deux stratégies ont permis de diminuer par quatre le nombre annuel de nouveau cas de CCU en 35 ans(3).

Prévention primaire : la vaccination

Vaccins bivalents, quadrivalents et bientôt nonavalents

Le CCU peut être prévenu par la vaccination contre l’infection par certains HPV. C’est le seul cancer pour lequel il existe depuis une dizaine d’années deux vaccins prophylactiques (le Cervarix et le Gardasil) qui préviennent l’infection par les HPV 16 et 18. Le Gardasil protège également contre deux autres génotypes (le 6 et le 11) en cause dans les condylomes acuminés (verrues génitales). La panoplie vaccinale devrait par ailleurs s’étoffer dans les mois à venir d’un troisième vaccin, le Gardasil?9 qui, en plus des génotypes 6, 11, 16 et 18, assurera une protection additionnelle contre les lésions et les infections dus aux HPV 31, 33, 45, 52, 58 permettant de couvrir 90 % des CCU. Disposant d’une AMM européenne et d’un avis du Haut Conseil de la santé publique récent (28 mars 2017) recommandant d’initier la vaccination par le vaccin nonavalent (9 valences), ce futur vaccin doit encore recueillir l’avis de la Commission de la transparence et de la Commission d’évaluation économique et de la santé publique de la HAS afin de permettre au Comité économique des produits de santé de négocier le prix avec le laboratoire en vue de sa commercialisation.

Protocole vaccinal

La vaccination étant d’autant plus efficace que les jeunes filles n’ont pas encore été exposées au risque d’infection par le HPV, les autorités de santé recommandent de les primo-vacciner avant les premiers rapports sexuels, soit entre 11 et 14 ans, et de procéder à un rattrapage vaccinal entre 15 et 19 ans révolus. Chez les jeunes filles devant bénéficier d’une greffe d’organe, la vaccination contre les HPV peut être proposée dès l’âge de 9 ans car le risque d’infections à HPV est beaucoup plus élevé chez les patients transplantés d’organe solide que chez les personnes immunocompétentes. En attendant la mise à disposition du Gardasil 9, la primo-vaccination peut être effectuée indifféremment(10) avec le Gardasil 4 ou le Cervarix, selon le schéma vaccinal suivant(11) :

→ vaccin quadrivalent (Gardasil) : entre 11 et 13 ans révolus, deux doses espacées de six mois ; entre 14 et 19 ans révolus, trois doses administrées selon un schéma zéro, deux et six mois ;

→ vaccin bivalent (Cervarix) : entre 11 et 14 ans révolus, deux doses espacées de six mois ; entre 15 et 19 ans révolus, trois doses administrées selon un schéma zéro, un et six mois.

→ vaccin nonavalent (Gardasil, non encore commercialisé(12)) : entre 11 et 14?ans révolus, deux doses espacées de six à treize mois ; entre 15 et 19?ans révolus, trois doses administrées selon un schéma zéro, deux et six mois.

La vaccination par Gardasil (4 ou prochainement 9) est également recommandée aux hommes, jusqu’à 26 ans, ayant des relations homosexuelles.

À noter : la vaccination anti-HPV peut être réalisée par un médecin, une infirmière (sur prescription médicale) ou une sage-femme, en libéral, à l’hôpital ou dans un centre gratuit d’information, de dépistage et de diagnostic (Cegidd), un centre de planification familiale et certains centres de vaccination publics. Elle est remboursée à 65 %, sur prescription médicale(13).

Controverse vaccinale

Reposant sur une démarche individuelle, la vaccination anti-HPV fait l’objet de débats contradictoires, de polémiques, voire d’attaques en règle, que l’OMS et de nombreux spécialistes déplorent et dénoncent, leur imputant une baisse de la couverture vaccinale d’année en année (elle est passée de 39 % en 2011 à 18 % en 2016) et une perte de chance pour les jeunes femmes. Ainsi, lorsque huit à neuf jeunes filles sur dix sont vaccinées contre le HPV dans certains pays industrialisés (Royaume-Uni par exemple), la France en vaccine moins de deux sur dix, ce qui la place au dernier rang des pays européens(14). Une situation qui interpelle nécessairement les Idels dans leur exercice quant aux informations à connaître et à délivrer, et à la posture à adopter en réponse aux questions et aux inquiétudes des patientes.