La maladie d’Alzheimer

CONNAISSANCES FONDAMENTALES

Définition

Décrite en 1906 par le psychiatre et neurologue allemand Aloïs Alzheimer (1864-1915), la maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par une lente dégénérescence neuronale, qui débute au niveau de l’hippocampe (voir la figure ci-dessous) et s’étend dans le cortex cérébral. Elle se manifeste par des troubles de la mémoire puis par d’autres troubles cognitifs (langage, apraxie, agnosie…) et éventuellement par des troubles comportementaux ou de la personnalité. L’évolution se fait sur plusieurs années avec l’apparition d’une dépendance et un retentissement sur les activités de la vie quotidienne (toilette, alimentation, habillage, déplacement) et sur l’entourage.

Autres démences

Le terme “démence” ne signifie pas forcément que le patient présente des troubles du comportement, mais que les troubles cognitifs ont un retentissement sur sa vie quotidienne et qu’il a besoin d’être aidé. Les processus à l’origine d’une démence sont :

→ soit des processus neurodégénératifs comme dans la MA, première étiologie des démences neurodégénératives avec près de 70 % des cas (1) ;

→ soit des atteintes vasculaires (voir le tableau p. 34) ;

→ soit la coexistence de lésions vasculaires cérébrales et de lésions dégénératives de la MA, particulièrement fréquente chez les personnes âgées. Comme la part respective de chacun des deux processus est difficile à apprécier, on parle donc de “démence mixte”.

D’autres maladies liées à une dégénérescence neuronale sont couramment apparentées à la maladie d’Alzheimer. Il s’agit principalement de la démence à corps de Lewy, la démence compliquant la maladie de Parkinson et la dégénérescence lobaire fronto-temporale (voir le tableau p. 34).

D’après les dernières estimations, environ 1 200 000 personnes seraient touchées en France par la MA et autres démences apparentées (MAAD). 750 000 cas étaient répertoriés en 2014(2).

Données épidémiologiques

→ Les chiffres de prévalence et d’incidence spécifiques de la MA en France ne sont pas connus car il n’existe pas de registre permettant un recensement exhaustif. De plus, la maladie est sous-diagnostiquée même à des stades sévères après 70 ans.

→ La MA est la première étiologie de démence des démences neurodégénératives (près de 70 % des cas)(1). On estime qu’elle toucherait aujourd’hui environ 900 000 personnes. Elle pourrait concerner 1,3 million de personnes en 2020(3).

→ Avant 65 ans, la MA est une maladie rare (moins de 2 % des cas) correspondant essentiellement à des formes héréditaires(3). Environ 34 500 personnes âgées de moins de 65 ans (2 ‰ des personnes de 40 à 65 ans) seraient atteintes de MAAD(4).

→ Après 65 ans, la fréquence de la MA est de 2 à 4 % de la population générale. Elle atteint 15 % à 80 ans3. Au-delà de 85 ans, cette hausse est moins bien documentée, les sujets âgés étant relativement peu nombreux dans les études.

→ Plusieurs études conduites dans les pays occidentaux ont indiqué une baisse des nouveaux cas de démences, et donc de MA, au cours des dernières années(5). Cette diminution est corrélée avec une meilleure prise en charge des AVC et avec le travail de prévention des maladies cardiovasculaires. Cependant, du fait de l’allongement de l’espérance de vie et du vieillissement des générations du baby-boom, le nombre total de cas de malades atteints de maladie d’Alzheimer devrait probablement continuer à augmenter dans les années à venir.

Évolution de la maladie(6)

La maladie progresse durant une dizaine d’années après l’apparition des premiers symptômes avant d’aboutir au décès du patient. La vitesse de déclin cognitif, les symptômes et leur ordre d’apparition diffèrent d’une personne à l’autre, mais la maladie débute souvent par des troubles de la mémoire. Les classifications courantes différencient quatre stades majeurs sans qu’il y ait de frontière nette entre eux.

Stade prodromal

Le patient présente un déficit de mémoire des faits récemment acquis et une difficulté à acquérir de nouvelles informations. Par exemple, il oublie une conversation récente. Une apathie peut être observée et reste le symptôme le plus persistant. Consciente de ses difficultés, la personne met en place des stratégies pour y remédier (pense-bête…). Elle reste autonome dans ses activités quotidiennes.

Stade léger

Les troubles de la mémoire s’aggravent avec un retentissement dans le quotidien. Des troubles de l’orientation spatiale et temporelle apparaissent. Certains malades présentent des troubles des fonctions instrumentales (exécution des gestes, troubles du langage, troubles de la reconnaissance des personnes). Des activités complexes comme l’utilisation d’un ordinateur ou d’un téléphone portable sont parfois abandonnées. Des difficultés dans les fonctions exécutives (raisonner, planifier, organiser) peuvent être détectées. Les troubles attentionnels peuvent empêcher la lecture d’un livre. Le malade perd en autonomie. Un état dépressif, des sautes d’humeur peuvent s’installer.

Stade modéré

Les pertes de mémoire s’accentuent. Les difficultés du langage deviennent évidentes. L’autonomie diminue encore. Les changements comportementaux et neuropsychiatriques deviennent prévalents (errements, labilité émotionnelle, qui conduisent souvent à des pleurs, de l’agressivité, de la résistance aux soins). Des moments de confusion apparaissent notamment au moment du coucher du soleil (la luminosité agissant sur l’humeur). Les patients perdent conscience de leur maladie. Des symptômes délirants peuvent apparaître (de persécution par exemple). L’ensemble des symptômes peut être source de détresse chez les proches. Un accompagnement des patients et de l’entourage devient nécessaire.

Stade sévère ou démentiel

Le patient est complètement dépendant. Il ne reconnaît plus son entourage. Il communique de moins en moins, perd en mobilité jusqu’à devenir grabataire. Les fonctions organiques sont progressivement perdues et le patient décède le plus souvent des suites de troubles de la déglutition, ou d’infection.

Physiopathologie

L’étude des cerveaux des patients atteints de la maladie d’Alzheimer a montré la présence de deux types de lésions qui permettent de confirmer avec certitude le diagnostic : les plaques amyloïdes situées entre les neurones et les dégénérescences neurofibrillaires à l’intérieur même des neurones. Ces deux types de lésions correspondent à un amas d’un composé protéique : le peptide bêta-amyloïde pour les plaques amyloïdes, et la protéine Tau (Tubulin Associated Unit) phosphorylée pour les dégénérescences fibrillaires. Ces amas se forment naturellement lors du processus normal du vieillissement ; cependant, dans la MA, ces protéines s’accumulent en beaucoup plus grande quantité sous l’influence de différents facteurs génétiques et environnementaux encore méconnus. Selon une hypothèse dite de la “cascade amyloïde”, l’accumulation du peptide amyloïde se traduit par l’augmentation de la phosphorylation de la protéine Tau(7). Ce qui implique alors une accumulation anormale de filaments dans les neurones, qui désorganise leur structure et entraîne leur mort (dégénérescence neurofibrillaire).

La mort des neurones se traduit par l’atrophie de certaines zones du cerveau. Aux premiers stades de la MA, l’hippocampe diminue de 25 % en volume(8).

La façon dont ces phénomènes s’enchaînent reste un mystère. A été avancée l’hypothèse d’un processus d’agrégation anormale de la protéine bêta-amyloïde, permettant aux lésions de s’étendre depuis l’hippocampe, siège de la mémoire, à l’ensemble du cerveau. Une certitude : le processus est très lent à s’installer. Il s’établit une quinzaine d’années avant que les premiers symptômes ne surviennent.

Facteurs de risque

Âge et sexe

→ L’âge est le principal facteur de risque avec une prévalence des démences toutes causes confondues qui double tous les cinq ans à partir de 65 ans avec une explosion de l’incidence à partir de 80 ans.

→ Le sexe est également un facteur de risque : 40 % des malades sont des hommes et 60 % des femmes(3). La cause est inconnue, elle pourrait être liée à la différence d’espérance de vie entre les sexes.

Antécédents familiaux

Le risque de développer la MA est en moyenne multiplié par 1,5 si un parent du premier degré est concerné(3). Il est multiplié par 2 si au moins deux le sont.

Facteurs de risque cardiovasculaire

L’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie, le diabète, le tabagisme et l’inactivité physique augmentent les risques de survenue de la MA.

Autres facteurs de risque

→ La consommation excessive d’alcool triple le risque de démences en général et double celui de développer la maladie d’Alzheimer(9).

→ Les microtraumatismes crâniens observés chez certains sportifs (footballeurs américains et boxeurs) et les anesthésies répétées ont été décrits comme des facteurs de risque(3).

Facteurs de susceptibilité génétique

Formes héréditaires(3) : précoces et rares

Entre 1,5 % et 2 % des malades présentent une forme héréditaire de la MA. Cette forme purement génétique se distingue par une apparition très précoce des symptômes (avant 60 ans).

Quatre gènes ont été identifiés : le gène codant pour la protéine préséniline 1 (cas le plus fréquent, sur le chromosome 14), le gène APP pour Amyloïde Protein Precursor (chromosome 21), le gène codant pour la préséniline 2 (chromosome 1) et plus récemment le gène SORL1 (chromosome 11). Si une personne porte un gène muté, il transmet ce gène et donc la maladie d’Alzheimer à 50 % de sa descendance (transmission autosomique dominante).

Formes sporadiques : tardives et fréquentes

Les formes tardives (après 65 ans), qui correspondent à environ 90 % des cas de MA(2), bien qu’elles ne soient pas transmises par l’hérédité, sont vraisemblablement liées à un “terrain” génétique. Le consortium international IGAP (International Genomics of Alzheimer’s Project) a identifié 21 gènes et régions du génome à l’origine de cette susceptibilité génétique. Certains interviennent dans le métabolisme du peptide amyloïde, comme ceux codant pour l’apolipoprotéine E (APOE) ou la clusterine. D’autres sont impliqués dans le métabolisme des lipides, dans l’immunité innée, dans l’inflammation, dans le fonctionnement synaptique ou celui de l’hippocampe. Cette diversité rend compte de la grande complexité des mécanismes à l’origine de la pathologie.

Certains facteurs de susceptibilité augmentent le risque de développer la maladie, d’autres sont protecteurs. Ainsi être porteur de l’un ou deux allèles “epsilon 2” du gène de l’APOE réduit le risque de développer la maladie de moitié, alors que porter l’un ou deux allèles “epsilon 4” l’augmente respectivement d’un facteur 2 ou 15.

DIFFÉRENTS SYMPTÔMES

Déficit de mémoire

C’est le plus constant et le plus précoce des symptômes de la MA. L’oubli d’événements récents comme la désorientation dans un lieu familier sont des signes d’alerte. Elle traduit un déficit de la mémoire à long terme.

La mémoire à long terme implique un encodage, où l’information est traitée, et un stockage, où l’information est gardée. Puis il y a la récupération qui permet d’aller rechercher l’information et de la restituer. Selon les informations encodées, on distingue :

→ la mémoire épisodique qui est la mémoire des événements inscrits dans un contexte spatial et temporel précis. Exemple : « J’étais en Corse en juillet 2018. » C’est la mémoire autobiographique. Les premiers troubles qui apparaissent dans la MA sont des troubles mnésiques épisodiques. Ils traduisent une altération des formations hippocampiques indispensables à la mémorisation d’événements vécus par la personne malade ;

→ la mémoire sémantique, qui est la mémoire des concepts, des connaissances acquises. Exemple : Rome est la capitale de l’Italie. Les troubles de la mémoire sémantique apparaissent après les troubles épisodiques ;

→ la mémoire procédurale. C’est une mémoire sensori-motrice, c’est la mémoire des savoir-faire. Par exemple : savoir faire du vélo. Quand les gestes sont “procéduralisés” comme dans cet exemple, on n’a plus besoin d’y prêter attention. Ce système de mémoire est très résistant au vieillissement normal et à la maladie. D’une manière générale, les personnes atteintes de la maladie n’ont pas de troubles de ce type.

Au-delà de la mémoire à long terme, la mémorisation repose aussi sur la mémoire à court terme (ou de travail) qui permet de garder en mémoire des informations pendant un temps très court puis de les perdre. Exemple : on me donne un numéro de téléphone que je garde en mémoire le temps de le noter sur papier ; j’oublie cette information une fois inscrite. Dans la MA, cette mémoire à court terme est altérée, ce qui explique que la personne malade ne peut se rappeler que de quelques informations, voire d’aucune. Dans les stades avancés, elle ne se souvient pas du début d’une phrase qu’elle vient d’entendre. La région concernée par la mémoire à très court terme est située dans le cortex préfrontal.

Les troubles du langage : l’aphasie

Ces troubles se manifestent, au début de la maladie, par un manque de mot (aphasie léthologique), comme l’oubli des noms usuels ou très familiers qui oblige la personne malade à utiliser des périphrases explicites. Exemple : la “chose pour boire” au lieu de la bouteille. Elle peut également donner un mot de la même catégorie sémantique, mais qui n’est pas le mot exact. Exemple : le verre au lieu de la carafe. Ou donner un mot qui phonétiquement est très semblable mais qui n’a rien à voir. Exemple : le bateau au lieu du gâteau. Les phrases peuvent devenir de plus en plus courtes, le discours est de moins en moins informatif. Le langage peut devenir incohérent. À terme, la personne malade peut devenir mutique. En parallèle, apparaissent des problèmes de compréhension. La lecture à haute voix est souvent longtemps conservée.

Les troubles des fonctions exécutives

Les troubles des gestes : l’apraxie

La personne malade a des difficultés à réaliser des gestes nécessitant une certaine coordination et de la dextérité, comme ouvrir une porte en utilisant un digicode. Ce sont des gestes acquis qui sont peu à peu oubliés. À un stade avancé, la personne peut être incapable de réaliser les gestes les plus simples : utiliser des couverts, s’habiller…

Les troubles de la reconnaissance : l’agnosie

Les autres troubles et leurs manifestations

La maladie se caractérise par des troubles progressifs de l’humeur, du sommeil, voire des troubles délirants (voir le tableau p. 36).

DIAGNOSTIC

En pratique, le diagnostic repose sur une évaluation neuropsychologique, une IRM cérébrale et un bilan biologique plasmatique.

Diagnostic précoce

En permettant l’instauration d’un traitement précoce, le diagnostic précoce est le seul moyen aujourd’hui de ralentir l’évolution de la maladie. En cas de troubles de la mémoire, une démarche diagnostique doit être proposée :

→ aux personnes se plaignant de ressentir une modification récente de leur cognition (langage, mémoire, raisonnement, reconnaissances…) ou de leur état psychique (dépression, anxiété, phobies…) ;

→ aux personnes dont l’entourage a remarqué l’apparition ou l’aggravation de troubles cognitifs ou un changement psychocomportemental non expliqué par une maladie psychiatrique ;

→ aux patients venus consulter ou hospitalisés pour chute, syndrome confusionnel, accident vasculaire cérébral, etc. ;

→ à l’entrée et en cours de séjour en structure.

Évaluation initiale

Conduite par le médecin traitant, elle repose sur deux types d’évaluation :

→ une évaluation fonctionnelle afin d’apprécier le retentissement des troubles cognitifs à l’aide de l’échelle simplifiée des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL pour Instrumental Activities of Daily Living). Ce test évalue les activités suivantes : utilisation du téléphone, utilisation des transports, prise de médicaments, gestion des finances. En cas de troubles cognitifs repérés à au moins un des quatre items, une aide pour le patient doit être mise en place ;

→ une évaluation cognitive globale. L’outil de référence est le MMSE (Mini-Mental State Examination), qui ne préjuge d’aucune étiologie. D’autres tests brefs de repérage peuvent être utilisés : test des cinq mots (contrôle de l’encodage, dissociation de la récupération et du déficit mnésique), test de l’horloge (fonctions exécutives), test de fluence verbale (aphasie sémantique, phonétique), etc.

Si les troubles cognitifs sont avérés, une imagerie morphologique systématique doit être réalisée afin de ne pas méconnaître l’existence de lésions vasculaires. Des examens biologiques (TSH, hémogramme, CRP, calcémie, natrémie, albuminémie, bilan rénal) sont également préconisés afin de dépister des pathologies pouvant entraîner des troubles cognitifs rapidement réversibles avec la mise en place d’un traitement adapté. Un dosage de vitamines B12, B9, un bilan hépatique, une sérologie syphillitique, VIH ou de la maladie de Lyme, peuvent être prescrits en fonction du contexte.

Diagnostic étiologique

En cas de suspicion de MAAD, il convient d’adresser la personne à une consultation spécialisée : centre mémoire ou libéral où seront réalisés différents tests et examens permettant de poser le diagnostic étiologique, dont dépend la prise en charge :

→ une évaluation fonctionnelle afin d’apprécier le retentissement des troubles sur les activités de la vie (échelle IADL, etc.) ;

→ une évaluation psychique et comportementale (recherche de dépression, troubles affectifs, troubles du sommeil, etc.) ;

→ une évaluation neuropsychologique permettant de déterminer chacun des troubles cognitifs du patient : la mémoire épisodique, la mémoire sémantique, les fonctions exécutives, l’attention, les fonctions instrumentales (langage, praxie, gnosie, calcul)… Ces tests permettent de distinguer des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, même à un stade très précoce, des personnes saines ;

→ une imagerie morphologique si elle n’a pas été faite. En cas de démence atypique ou s’il existe un doute sur une dégénérescence fronto-temporale ou autre atrophie focale, une imagerie par tomographie de positons (TEP) peut être proposée ;

→ une analyse du liquide céphalorachidien est recommandée en cas de doute diagnostique et en particulier chez les patients jeunes, afin de doser notamment des protéines (Tau) totales et phosphoryles et la protéine amyloïde (peptide 42). Dès le début de la maladie, des anomalies de concentration de ces deux protéines sont observées. La concentration en peptide bêta-amyloïde est diminuée alors que celle de la protéine Tau est augmentée.

PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT

En l’absence de traitement curatif, la prise en charge vise à maintenir l’autonomie et à améliorer la qualité de vie du malade ainsi que de l’entourage. Un traitement médicamenteux peut être proposé afin d’essayer de retarder l’évolution de la maladie, de stabiliser transitoirement les fonctions cognitives et de contrôler les troubles du comportement. La prise en charge humaine, psychologique et sociale des patients et de leur entourage est essentielle.

Les médicaments

Les traitements sont institués à dose minimale et la posologie est éventuellement augmentée progressivement jusqu’à la dose maximale préconisée et tolérée.

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase

Antiglutamates

Traitements symptomatiques

Interventions non médicamenteuses

Soutien psychologique

Il s’adresse au patient et/ou à l’entourage. Ce soutien psychologique peut être instauré dès l’annonce du diagnostic ou tout au long de la maladie dans le cadre des consultations mémoire, en hospitalisation ou en accueil de jour, en Ehpad, en Centre médico-psychologique, en Centre local d’information et de coordination ou en cabinet libéral, par le biais d’associations (association France Alzheimer), etc.

Intervention d’un orthophoniste

Elle a pour objectifs :

→ le maintien de la communication avec le patient pour prévenir l’apparition de troubles du comportement réactionnels ;

→ la prise en charge des troubles de la déglutition ;

→ le maintien et l’adaptation des fonctions de communication du patient (comme le langage ou la parole) ;

→ l’aide à la famille et aux soignants dans le but d’adapter leur comportement aux difficultés du malade.

Stimulation cognitive

Elle peut être proposée à tous les stades de la maladie. Sous forme de mises en situation ou des simulations de situations vécues (trajet dans le quartier, toilette, téléphone, etc.), la stimulation cognitive est adaptée aux troubles du patient et vise à ralentir la perte d’autonomie.

Activité physique

Une kinésithérapie préventive est recommandée dès l’apparition des difficultés d’équilibre et de marche avec un effet bénéfique, non seulement sur la prévention du risque de chute, mais aussi sur certaines aptitudes fonctionnelles et certains aspects du comportement.

Traitement des symptômes non cognitifs

Toute dégradation de l’état physique (douleur, anxiété…) comme les facteurs psychosociaux et environnementaux doit être rapidement identifiée et traitée car cela peut générer ou aggraver les comportements à risque.