Les médicaments agissant sur la voie des incrétines

Que sont les incrétines ?

→ Les incrétines sont des hormones intestinales qui agissent sur le pancréas de façon glucose-dépendante : quand la glycémie est au-dessus de la normale, à jeun, les incrétines augmentent la sécrétion d’insuline (hormone hypoglycémiante favorisant l’utilisation du glucose par les muscles et le tissu adipeux et diminuant la production hépatique de glucose) et diminuent la sécrétion de glucagon (hormone hyperglycémiante favorisant la glycogénolyse hépatique).

→ Les incrétines ralentissent aussi la vidange gastrique et exercent un effet central satiétogène.

→ Il existe plusieurs types d’incrétines, dont le glucagon like peptide-1, encore appelé GLP-1.

→ Dans l’organisme, les incrétines sont très rapidement dégradées par une enzyme ubiquitaire, la dipeptidyl peptidase-4 (ou DPP-4).

→ Chez le diabétique de type 2, il est observé une diminution de l’effet des incrétines, du fait d’une diminution de leur sécrétion par la muqueuse digestive.

Quels sont les médicaments agissant sur cette voie ?

Il existe deux classes thérapeutiques – utilisées dans le traitement du diabète de type 2 – agissant sur la voie des incrétines : les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4, également appelés gliptines (du fait de leur dénomination commune internationale se terminant par ce suffixe).

Les analogues du GLP-1

→ Mode d’action : les analogues du GLP-1 miment l’effet de celui-ci en se fixant sur ses récepteurs pancréatiques. Ils stimulent donc la production d’insuline de façon glucose-dépendante (ce qui limite les risques d’hypoglycémie) et diminuent celle de glucagon. Ils ralentissent la vidange gastrique et réduisent l’appétit. Leur principal avantage est la réduction pondérale, variable toutefois selon les patients.

→ Indications : les analogues du GLP-1 sont indiqués au stade de la bithérapie antidiabétique (en association à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant) ou de la trithérapie (associés à la metformine et à un sulfamide). Ils sont notamment recommandés en cas d’indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30 ou lorsque la prise de poids et/ou le risque d’hypoglycémie sont des situations préoccupantes. Le dulaglutide et le liraglutide ont également une indication en monothérapie en alternative à la metformine (en cas d’intolérance ou de contre-indication).

→ Modalités d’administration : les analogues du GLP-1 s’administrent par voie injectable sous-cutanée, à raison d’une injection par jour à n’importe quel moment de la journée pour le liraglutide, deux injections quotidiennes espacées d’au moins six heures et réalisées dans l’heure précédant un repas pour l’exénatide, ou une injection hebdomadaire à n’importe quel moment de la journée pour le dulaglutide. Ce dernier se caractérise en effet par sa capacité à résister à la dégradation par la DPP-4 et son haut poids moléculaire, qui lui confèrent une action prolongée.

Les inhibiteursde la DPP-4 (ou gliptines)

→ Mode d’action : les gliptines inhibent la DPP-4, ce qui augmente la demi-vie et les taux circulants d’incrétines. Les gliptines augmentent donc l’effet physiologique des incrétines :

– au niveau pancréatique, elles augmentent la sécrétion d’insuline et réduisent celle de glucagon, de façon glucose-dépendante, ce qui limite le risque d’hypoglycémie ;

– au niveau extrapancréatique, elles permettent une diminution de la prise alimentaire et une réduction pondérale.

→ Indications : les gliptines sont indiquées dans le traitement du diabète de type 2 en monothérapie chez les patients insuffisamment contrôlés par les mesures hygiéno-diététiques, en alternative à la metformine ou en association à d’autres antidiabétiques oraux. Elles sont également indiquées en association avec l’insuline (avec ou sans metformine) lorsqu’une dose stable d’insuline et les mesures hygiéno-diététiques ne permettent pas un contrôle glycémique suffisant.

→ Modalités d’administration : les gliptines s’administrent par voie orale. La consommation simultanée d’aliments n’influençant pas leur cinétique, elles peuvent être prises indifféremment par rapport aux repas.

Effets indésirableset contre-indications

Effets indésirables des analogues du GLP-1

Les analogues du GLP-1 entraînent très fréquemment des nausées et des vomissements en début de traitement et pourraient plus rarement être responsables de pancréatites. Ils peuvent majorer le risque d’hypoglycémie lié aux antidiabétiques oraux insulinosécréteurs (sulfamides et répaglinide) ou à l’insuline.

Effets indésirables des inhibiteurs de la DPP-4

Les gliptines sont surtout responsables de troubles gastro-intestinaux, notamment en début de traitement, et peuvent majorer le risque d’hypoglycémie lié aux insulinosécréteurs ou à l’insuline. Sont aussi rapportées des infections des voies respiratoires (rhinopharyngites, bronchites) et urinaires, des réactions d’hypersensibilité parfois sévères (choc anaphylactique, angio-œdème et syndrome de Stevens-Johnson), en particulier sous saxagliptine, des troubles hépatiques (hépatite et/ou anomalies des tests de la fonction hépatique, réversibles à l’arrêt du traitement), notamment avec la vildagliptine, qui nécessite une surveillance régulière de la fonction hépatique, une augmentation du risque de pancréatite (notamment sous saxagliptine), ainsi que des œdèmes périphériques.

Contre-indications

→ Du fait d’un manque de données chez la femme enceinte et d’informations concernant leur passage dans le lait maternel, les médicaments agissant sur la voie des incrétines ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse ou l’allaitement.

→ La vildagliptine ne doit pas être utilisée chez l’insuffisant hépatique ni en cas d’élévation des transaminases supérieure à trois fois la normale.

L’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêts.