L'hépatite virale C

L'hépatite C représente toujours un problème de santé publique. Sa prévalence est estimée autour de 1 % en France. Environ 650 000 personnes seraient touchées dont 80 % porteuses chroniques du virus. La moitié seulement des patients infectés connaissent leur sérologie et seuls 150 000 sujets infectés sont pris en charge. L'incidence des nouveaux cas est mal connue, sans doute comprise entre 1 000 et 5 000 par an.

Au niveau mondial, on estime que 3 % de la population est touchée avec 170 millions de porteurs chroniques du virus. En Europe, la proportion des sujets atteints varie de 0,5 % à 2 % en fonction des pays, selon un gradient Nord-Sud. En Europe de l'Est, certains pays sont particulièrement touchés avec jusqu'à 3 à 4 % de prévalence.

Épidémiologie

Transmis principalement par le sang, le virus de l'hépatite C s'est répandu de manière relativement silencieuse par la transfusion sanguine pendant plusieurs décennies et s'est diffusé massivement parmi les toxicomanes utilisant la voie veineuse. Si la transmission par voie transfusionnelle est maîtrisée aujourd'hui avec un risque résiduel tombé à environ 2,7 nouvelles infections par million de dons, une transmission importante persiste chez les toxicomanes utilisant la voie veineuse. Chez ces derniers, alors que la prévalence et l'incidence de l'infection par le VIH diminuent, la prévalence de l'infection par le VHC reste très élevée, même chez ceux ayant débuté leur toxicomanie récemment. La transmission du VHC est possible par voie nasale lors de partage de paille chez les toxicomanes : sniffer et fumer de la cocaïne entraînent parfois des saignements du nez et des plaies dans la bouche. La prévalence de la séropositivité pour le VHC est actuellement de 50 à 60 % au sein d'une population d'usagers de drogue estimée à 160 000. 60 à 90 % des toxicomanes séropositifs au VIH sont également infectés par le VHC.

Le virus de l'hépatite C est aussi reconnu comme virus à transmission nosocomiale, lors d'endoscopies, d'explorations fonctionnelles, d'actes médicaux invasifs ou d'exposition professionnelle. Les effractions cutanées avec du matériel contaminé lors de tatouages, mésothérapie, percements uniques ou multiples (piercing), acupuncture ou rasages collectifs, peuvent aussi transmettre le VHC.

La transmission sexuelle existe mais elle est très rare. La prévalence de l'infection par le VHC chez les partenaires d'un couple stable est très basse mais elle est plus élevée en cas de partenaires multiples. Le baiser ne transmet pas le VHC. L'usage des préservatifs est recommandé en cas de partenaires multiples, de rapports sexuels pendant les règles ou de lésions génitales. La transmission de la mère à l'enfant est notée exclusivement chez les enfants nés de mères virémiques : en moyenne, dans 3 % des cas si la mère est par ailleurs séronégative pour le VIH ; environ dans 20 % des cas si la mère est séropositive pour le VIH. Ceci suggère que l'augmentation de la multiplication virale liée à l'immunosuppression favorise la transmission maternofoetale. Cette transmission semble survenir principalement après l'accouchement, les risques de transmission in utero à l'enfant en cas d'hépatite aiguë ou chronique étant nuls. La grossesse n'est pas contre-indiquée chez la femme infectée par le VHC. Il n'y a pas de risque de transmission du VHC de la mère à l'enfant par l'allaitement. Dans 20 % des cas, les circonstances de la contamination restent inconnues.

Histoire naturelle

L'hépatite aiguë C survient après une période d'incubation moyenne de deux à vingt-six semaines, selon l'importance de l'inoculum. La phase prodromique est rare. L'hépatite C n'est ictérique que dans 20 % des cas. Elle est anictérique avec absence ou peu de symptômes dans 80 % des cas. L'ictère semble encore moins fréquent chez le sujet infecté du fait d'une toxicomanie intraveineuse. Les symptômes, quand ils existent, ne sont pas spécifiques : fatigue, nausées, douleurs de l'hypochondre droit, suivies par l'apparition d'urines foncées et d'un ictère. Ils sont semblables à ceux observés dans les autres hépatites virales.

Sur le plan biologique, on peut détecter l'ARN viral dans le sérum dès la première semaine de contamination. Les anticorps anti-VHC sont détectables au stade aigu de l'hépatite dans la plupart des cas. Les transaminases s'élèvent avant l'apparition des symptômes, avec un pic le plus souvent supérieur à dix fois la normale. La guérison spontanée de l'hépatite virale C n'est observée que dans 30 % des cas environ. S'il y a guérison, les transaminases se normalisent et l'ARN viral devient indétectable. Les anticorps anti-VHC diminuent très progressivement mais restent détectables pendant plusieurs semaines. Chez la plupart des patients (80 %), l'infection devient chronique ; ceci est lié à la forte variabilité génomique du VHC. La multiplication du virus, dont le génome est un ARN, entraîne des mutations permanentes qui lui permettent d'échapper à la réponse immunitaire. En cas de passage à la chronicité, les transaminases peuvent se normaliser ou rester discrètement ou modérément élevées. Cependant, l'ARN viral reste détectable malgré une négativation transitoire dans certains cas.

Un quart environ des patients porteurs chroniques ont un taux de transaminases normal en permanence (confirmé grâce à au moins trois dosages des transaminases sur une période d'au moins six mois) malgré la présence d'une virémie détectable. On parle d'hépatite chronique avec transaminases normales. Ces patients sont souvent identifiés lors d'un dépistage ; ils n'ont aucun symptôme clinique, mais la très grande majorité ont des lésions d'hépatite chronique révélées à la biopsie hépatique, généralement minimes en l'absence d'autres facteurs de risque d'hépatotoxicité. Une surveillance régulière des transaminases (deux fois par an) est recommandée, bien que le pronostic soit ici tout à fait favorable.

L'hépatite chronique C dont sont atteints la moitié des patients est caractérisée par une maladie du foie minime avec de l'ARN détectable dans le sérum et des transaminases très modérément élevées, parfois fluctuantes et transitoirement normales. La biopsie hépatique montre des lésions d'activité et de fibrose minimes. Ces patients généralement asymptomatiques peuvent se plaindre cependant d'une fatigue anormale. Leur maladie évolue généralement très lentement et le risque à long terme de développer une cirrhose est très faible. Mais ces patients peuvent développer ultérieurement une maladie plus évolutive. Enfin, 25 % des sujets atteints d'hépatite chronique C ont une hépatite modérée ou sévère. Cliniquement, ils sont pour la plupart asymptomatiques mais ils ont tendance à avoir un taux de transaminases plus élevé que les patients atteints d'hépatite chronique minime. Une augmentation de la gamma GT, de la ferritine ou des immunoglobulines, ou une thrombopénie, sont les indices d'une maladie plus sévère. La biopsie hépatique est ici très importante pour évaluer la gravité de la maladie. Elle montre des lésions plus marquées d'activité et une fibrose plus ou moins extensive. Cette forme d'hépatite est plus fréquente et progresse plus vite chez les patients âgés, chez les hommes et chez les patients ayant une coinfection VIH-VHC, un déficit immunitaire ou chez des alcooliques.

Environ 20 % des malades ayant une hépatite chronique développeront une cirrhose en vingt ans. La cirrhose liée à l'hépatite chronique C peut se compliquer d'hypertension portale (hémorragie par rupture de varices oesophagiennes, ascite) ou évoluer en carcinome hépatocellulaire.

Les facteurs de risque de progression vers la cirrhose sont la durée de l'infection virale (> 20 ans), l'activité de la maladie et la consommation d'alcool (³ 80 g/l). Les facteurs prédictifs de complications de la cirrhose virale C sont surtout l'âge, la fonction hépatique (bilirubinémie, taux de prothrombine et albuminémie), le degré d'hypertension portale (nombre de plaquettes, varices oesophagiennes) et le taux d'alphafoetoprotéine.

Enfin, de nombreuses manifestations extrahépatiques ont été décrites, associées avec l'infection par le VHC telles que la cryoglobulinémie mixte. Le VHC favoriserait l'expression clinique de la porphyrie cutanée tardive et la survenue de certains lymphomes non hodgkiniens de bas grade de malignité.

Dépistage

Le dépistage est la recherche systématique chez un sujet ou au sein d'une collectivité d'une affection latente. En ce qui concerne l'hépatite C, l'invitation au dépistage est justifiée par l'intérêt d'une prise en charge médicale précoce des personnes, du fait des récentes avancées thérapeutiques. Dans l'hypothèse d'une hépatite chronique active, le dépistage repose sur la réalisation d'un sérodiagnostic ne nécessitant qu'une prise de sang. Il s'agit d'un dépistage ciblé, recommandé :

- aux sujets exposés à des actes médicaux ou ayant des comportements à risque de contamination quantifié et élevé (prévalence > 2 %) : sujets ayant reçu des produits sanguins stables avant 1988, des produits sanguins labiles avant 1992 ou une greffe de tissus, de cellules ou d'organes avant 1992 ; sujets ayant utilisé au moins une fois dans leur vie des drogues par voie intraveineuse, quelle que soit la date d'utilisation ; enfants nés de mère séropositive pour le VHC ; patients hémodialysés ; sujets découverts séropositifs pour le VIH ou porteurs du VHB ;

- aux sujets ayant un facteur d'exposition avec un risque non quantifié ou faible (prévalence < 2 %) : partenaires sexuels des sujets contaminés par le VHC, membres de l'entourage familial des patients contaminés du fait du risque d'exposition au VHC par le partage d'objets souillés de sang (objets de toilette par exemple), sujets incarcérés ou ayant été incarcérés du fait des antécédents possibles de toxicomanie et des risques possibles liés à la promiscuité, sujets ayant eu un tatouage ou un piercing sans matériel à usage unique, sujets ayant eu de la mésothérapie sans matériel à usage unique ou de l'acupuncture sans utilisation d'aiguilles personnelles ou à usage unique, sujets présentant une élévation même minime du dosage des transaminases ALAT/SGPT, sans cause connue, sujets originaires ou ayant reçu des soins dans des pays réputés ou présumés à forte prévalence du VHC (Asie du Sud-Est, Moyen-Orient, Afrique, Amérique du Sud).

Les professionnels de santé doivent être dépistés en cas d'accidents d'exposition au sang, conformément aux recommandations émises par la Direction générale de la santé.

Les sujets ayant subi des actes invasifs (endoscopie, chirurgie sans transfusion) avant que soient rendues obligatoires les mesures de désinfection universelles en 1996 ont pu être contaminés. Mais ce risque n'est pas quantifiable et leur dépistage systématique n'est pas justifié.

Diagnostic

Le diagnostic sérologique d'une hépatite C a pour objectif de situer le patient dans l'histoire naturelle de son infection. La recherche d'une hépatite C peut être motivée par l'existence de signes cliniques (souvent limités à une asthénie) associés à une élévation des transaminases (ALAT sérique). Les données épidémiologiques (toxicomanie intraveineuse ancienne ou récente, antécédents de transfusion avant 1991) peuvent permettre de préciser l'ancienneté du contact. La découverte fortuite d'une infection par le VHC est une situation devenue beaucoup plus fréquente que le diagnostic. Elle est la conséquence de la politique actuelle d'incitation au dépistage et des pratiques d'examens biologiques systématiques (don du sang, prise en charge d'accident d'exposition au sang, examens prétransfusionnels ou préopératoires).

Différentes analyses virologiques spécifiques du VHC permettent d'établir le diagnostic, de suivre l'évolution de la réplication virale, de poser l'indication et de mesurer l'efficacité des traitements antiviraux. Il s'agit de tests sérologiques pour rechercher les anticorps anti-VHC (tests Elisa), de tests de biologie moléculaire pour rechercher l'ARN du VHC (tests PCR), de tests permettant le typage du VHC. Le diagnostic sérologique d'une hépatite C a pour objectif de situer le patient dans l'histoire naturelle de l'infection en répondant aux questions suivantes : a-t-il eu un contact avec le VHC ? Est-il infecté par le VHC ? Si le virus est détecté, s'agit-il d'une infection récente ou chronique ? Existe-t-il des arguments en faveur d'une guérison ?

Le diagnostic sérologique d'un début d'infection repose sur la séroconversion anti-VHC. Il est suivi de la surveillance sérologique qui a pour objectif de juger d'un éventuel passage à la chronicité. La ponction-biopsie hépatique est un examen clé dans la prise en charge des patients atteints d'hépatite chronique C, non seulement sur le plan diagnostique, mais surtout sur le plan pronostique ainsi que sur le plan des surveillances évolutives et thérapeutiques de la maladie. Ainsi, avant de débuter un traitement antiviral, une biopsie hépatique est nécessaire pour évaluer la sévérité des lésions nécro-inflammatoires, le degré de fibrose de l'hépatite chronique et dépister une éventuelle maladie associée (intoxication alcoolique, coinfection par le VHB) qui pourrait aggraver l'évolution naturelle de la maladie et réduire l'efficacité des traitements antiviraux.

Traitement de l'hépatite C

Le virus de l'hépatite C est un virus à ARN. Il se réplique dans le cytoplasme cellulaire. Son génome ne s'intègre pas à celui de la cellule hôte et il ne présente pas de forme de latence. Dans ces conditions, l'éradication définitive de l'infection virale peut être envisagée. C'est l'objet principal du traitement de l'hépatite chronique C, dont le succès permet d'éviter l'évolution ultérieure vers les complications de la maladie (cirrhose et carcinome hépatocellulaire). Le traitement de l'hépatite chronique C est donc un traitement à visée antivirale curative ; il vise à empêcher ou à ralentir le processus de fibrose hépatique, et à supprimer la réplication virale génératrice de l'hépatite chronique cytolytique. L'efficacité de certains antiviraux est démontrée mais inconstante. Les meilleures stratégies permettent une éradication du virus dans plus de deux tiers des cas, mais à distance de l'arrêt du traitement. Moins d'un malade sur deux sera un répondeur prolongé. Les mécanismes de la résistance du VHC aux traitements antiviraux restent en grande partie hypothétiques, essentiellement du fait de la complexité et du caractère non spécifique et indirect de l'action antivirale des médicaments utilisés. L'échec du traitement semble toutefois multifactoriel. La décision de traiter, le choix du traitement, les modalités du suivi thérapeutique et de la surveillance post-traitement imposent le recours à des centres spécialisés et font l'objet de conférences de consensus, régulièrement organisées. La prochaine aura lieu sous l'égide de l'Anaes, les 27 et 28 février 2002. La décision de traiter est un problème complexe lié à l'âge du malade (l'âge physiologique est plus important que l'âge chronologique), son état général, au risque de cirrhose, aux chances de succès et à d'éventuelles maladies susceptibles de diminuer la durée de vie ou contre-indiquant le traitement. Les patients pouvant être traités doivent répondre à certaines caractéristiques :

- présence d'une hépatite liée au virus C avec preuve virologique documentée d'activité virale (présence de l'ARN viral dans le sang) ;

- présence de signes histologiques d'agressivité à la ponction hépatique ;

- présence d'une cytolyse même intermittente ;

- malade a priori compliant à un traitement prolongé ;

- malade sans affection associée, de pronostic plus sévère que celui de l'hépatite chronique ;

- absence de contre-indications aux traitements antiviraux.

La poursuite d'une toxicomanie exposant au risque de réinfection, il est préférable de l'interrompre pendant le traitement de l'hépatite C ou de suivre un traitement de substitution.

Le traitement est aujourd'hui fondé sur l'administration pendant 24 ou 48 semaines, selon la charge virale et le génotype viral, d'interféron alpha-2 classique (Introna®, Roféron A®, etc.) ou pégylé (Pégasys®, VitaféronPeg®) associé, dans la très grande majorité des cas, à la ribavirine (Rebetol® 200 mg gélules). S'il n'y a pas eu de normalisation des transaminases ni disparition du virus après trois à six mois, il est inutile de poursuivre le traitement. Les meilleurs facteurs prédictifs d'une bonne réponse sont le sexe féminin, une contamination chez un sujet jeune, un sérotype viral de type 2 ou 3, une faible fibrose à la biopsie hépatique. Le patient répondeur doit être traité pendant un an. La résistance du VHC au traitement antiviral est un événement fréquent, défini par la persistance de la réplication virale après l'arrêt du traitement.

Les interférons

Les interférons sont des protéines cellulaires naturelles appartenant à la famille des cytines, capables d'induire un état antiviral dans leurs cellules cibles, de secréter de nombreuses cytines et de recruter des cellules immunitaires ou d'induire la différenciation cellulaire. L'action antivirale de l'IFN alpha repose sur deux mécanismes complémentaires : il induit un état antiviral non spécifique dans les cellules infectées et il module les réponses immunes spécifiquement dirigées contre le VHC. Les interférons sont administrés trois fois par semaine par voie sous-cutanée (une seule fois par semaine pour l'interféron pégylé, cette forme galénique augmentant la durée d'action du produit). Les contre-indications doivent être respectées (affection sévère préexistante, insuffisance rénale et/ou hépatique sévère, insuffisance médullaire sévère, antécédents d'épilepsie, troubles thyroïdiens non contrôlés, grossesse). Du fait d'une diminution des taux sériques d'estradiol et de progestérone, les femmes fécondes traitées par l'interféron doivent recourir à une contraception efficace.

Les effets indésirables sont dose-dépendants, fréquents et sévères dans 10 % des cas. Ils sont habituellement réversibles à l'arrêt définitif du traitement : syndrome pseudogrippal (asthénie, fièvre, frissons, céphalées, myalgies, arthralgies), troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales), troubles neuropsychiques (paresthésies, tremblements, épilepsie à forte dose, somnolence), troubles cardiovasculaires, pulmonaires, (toux, dyspnée, etc.), troubles cutanés ou des phanères, troubles oculaires, endocriniens, hépatiques, hématologiques. Le produit est à utiliser avec prudence chez les conducteurs et utilisateurs de machine (risque de somnolence). Un bilan préalable puis régulier est effectué : examen clinique, neurologique, mesure de la tension artérielle à chaque consultation, hémogramme avec plaquettes tous les quinze jours, bilan biologique mensuel (hémostase, bilan hépatique et rénal, glycémie, calcémie), ECG et bilan thyroïdien tous les trois mois. Avant reconstitution, le produit est à conserver au réfrigérateur (deux à huit degrés). Pour le transport et/ou pour faciliter l'utilisation en ambulatoire, il peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période de quatre semaines. Si le médicament n'est pas reconstitué pendant cette période, il ne peut être remis au réfrigérateur pour une nouvelle période de conservation et doit être détruit. Après reconstitution, il doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement dépasser plus de 24 heures entre deux et huit degrés. Le produit est administré par voie sous-cutanée. L'infirmière veillera à assurer au patient une hydratation suffisante pendant toute la durée du traitement. Pour prévenir ou limiter le syndrome pseudogrippal, elle conseillera une prise de paracétamol et fera l'injection d'interféron le soir de préférence.

La ribavirine

La ribavirine est un antiviral, analogue nucléosidique de synthèse utilisé dans le traitement de l'hépatite C chronique, uniquement en association avec l'interféron alfa-2b car elle n'a pas d'effet sur la charge virale en monothérapie. La dose dépend du poids du patient. Les gélules sont administrées quotidiennement en deux prises au moment des repas (matin et soir). Les contre-indications principales sont : la grossesse, les antécédents psychiatriques, les antécédents d'affections cardiaques sévères, l'insuffisance rénale (clairance à la créatinine < 50 ml/min), l'insuffisance hépatique sévère, la cirrhose hépatique décompensée, l'hépatite auto-immune, les troubles thyroïdiens non contrôlés. Compte tenu de la tératogénicité du produit, la ribavirine ne peut être administrée chez la femme que sous contraception efficace poursuivie pendant encore quatre mois après l'arrêt du traitement (avec test de grossesse chaque mois, pendant toute cette période). L'homme traité utilisera des préservatifs et ses partenaires devront être sous contraception efficace car la ribavirine peut altérer le sperme. Un homme traité doit attendre un délai de sept mois après la fin du traitement avant de procréer. Le principal effet secondaire de la ribavirine est l'anémie qui doit être recherchée. Une anémie peut être ramenée à un taux acceptable en diminuant la dose de ribavirine.

L'espoir apporté par les traitements médicamenteux actuels témoigne des progrès thérapeutiques rapides effectués au cours des dix dernières années. L'identification d'enzymes virales permet aujourd'hui d'envisager à moyen terme le développement de nouvelles molécules (antiprotéases, anti-RNA polymérase) représentant la deuxième révolution thérapeutique de l'hépatite C.

La transplantation hépatique

En raison de ses excellents résultats à moyen terme, la transplantation hépatique est actuellement le traitement privilégié de la cirrhose virale C parvenue au stade terminal ou compliquée de carcinome hépatocellulaire. Le problème spécifique posé par la transplantation hépatique dans cette indication est lié à la réinfection du greffon par le VHC, qui peut entraîner des lésions assez sévères à moyen terme chez 10 à 15 % des malades.