L'infection à VIH

LE VIRUS ET SES CONSÉQUENCES

Le VIH est un virus capable de se fixer sur certaines cellules du système immunitaire qui présentent à leur surface un récepteur majeur, le récepteur CD4 et d'autres récepteurs annexes. Les cellules cibles du virus sont donc les lymphocytes T CD4 - ou lymphocytes auxiliaires qui ont un rôle central dans la défense anti-infectieuse et anti- tumorale - et les macrophages chargés de la défense anti-infectieuse large. Le matériel génétique est constitué d'un fragment d'ARN qui a besoin, pour infecter une cellule, d'être transformé en ADN. Cette étape a lieu après la fusion du virus à la cellule, grâce à une enzyme virale, la transcriptase inverse, qui permet l'intégration du virus dans les chromosomes cellulaires. Ultérieurement, si la cellule infectée est activée, elle peut produire de nouvelles particules virales, en utilisant en particulier une enzyme virale, la protéase. Ces virus sortent de la cellule et vont infecter d'autres cellules de voisinage et la dissémination du virus se poursuit à l'ensemble du système immunitaire. Ces différentes étapes d'action du virus sur la cellule sont des cibles utilisées pour le développement de médicaments antirétroviraux, dont nous reparlerons ensuite (cf. p. IV).

Le virus, de par cette multiplication très active, va progressivement détruire le système immunitaire et donc les capacités de l'individu à être protégé contre des agents infectieux normalement non pathogènes chez un individu sain : il s'agit des infections opportunistes.

Par ailleurs, la protection naturelle contre certaines tumeurs est également réduite et certaines formes de cancer sont plus fréquentes chez les personnes infectées par le VIH. Cette phase d'immunodépression s'installe progressivement en plusieurs années et l'apparition de maladies opportunistes survient actuellement le plus souvent chez des personnes non traitées. Elle définit le sida, ou syndrome d'immunodépression acquis, pathologie qui reste mortelle si aucune thérapeutique n'est disponible.

VOIES DE TRANSMISSION

Sexuelles. La contamination hétérosexuelle est la voie majoritaire dans le monde, affectant plus de 90 % des personnes atteintes. La voie de transmission homosexuelle masculine est essentiellement présente dans les pays d'Europe et d'Amérique du Nord. Elle peut être associée à d'autres infections sexuellement transmissibles (IST) comme la syphilis, qui est à nouveau épidémique en France.

Sanguines. La transfusion de produits sanguins (culots globulaires principalement, et produits dérivés du sang) est un mode de contamination devenu exceptionnel dans les pays du Nord depuis que les donneurs de sang sont plus strictement sélectionnés et systématiquement dépistés pour le VIH, comme pour d'autres virus transmis par voie sanguine : virus des hépatites B et C, HTLV-1. Ce mode de contamination demeure un problème dans les pays en développement où le dépistage n'est pas toujours systématique. La toxicomanie par voie intraveineuse est également un mode de contamination ; il est moins fréquent en France depuis la diffusion des modalités de prévention, mais reste préoccupant dans tous les pays où la prise en charge de la toxicomanie est défaillante.

Maternofoetales. Il s'agit de la transmission du VIH de la mère infectée à l'enfant au cours de la grossesse, de l'accouchement ou de l'allaitement (cf. p. IX).

Autres. Les contaminations au cours d'accidents d'exposition professionnelle au sang (AES) étaient rares, mais sont maintenant exceptionnelles depuis la généralisation des traitements préventifs, de même que les infections nosocomiales par matériel de soins contaminé.

LES PHASES CLINIQUES DE L'INFECTION

La contamination peut être accompagnée dans les semaines suivantes d'une phase symptomatique, dite de primo-infection, où les patients présentent un syndrome infectieux de type viral banal ou plus sévère avec des manifestations neurologiques, musculaires ou autres. Ultérieurement, ces symptômes régressent spontanément et les patients restent asymptomatiques pendant en moyenne six à dix ans après la contamination. La diminution progressive du déficit immunitaire s'accompagne de la survenue d'infections mineures, mais dont la récidive et/ou la durée témoignent de la multiplication virale et de la baisse des lymphocytes T CD4 (candidoses buccales, vaginales, salmonellose, zona...). Lorsque le déficit immunitaire est sévère, les infections opportunistes surviennent, qui correspondent à des infections par des germes endogènes réactivés ; il s'agit des infections indicatives de sida, avec en particulier la pneumonie à Pneumocystis, la toxoplasmose cérébrale, la tuberculose, les infections à CMV, etc., et les pathologies liées au VIH lui-même : encéphalite, cachexie... Parmi les cancers, on observe essentiellement les lymphomes, les cancers du col de l'utérus chez la femme et de l'anus chez l'homme, et la maladie de Kaposi.

L'évolution clinique liée au VIH relève d'une classification en trois stades : A, B et C, le stade C définissant le stade sida (cf. tableau ci-dessous).

LES MARQUEURS DE L'INFECTION

La numération des lymphocytes T CD4 (ou lymphocytes T4) et la mesure de la charge virale VIH représentent les marqueurs de progression et donc de suivi de l'infection. Ils sont utilisés pour décider du moment de l'initiation du traitement et pour en surveiller son efficacité.

Les lymphocytes T CD4 d'un sujet normal sont compris entre 500 et 1 200/mm3. Les patients infectés par le VIH perdent en moyenne 60 à 100 CD4 par an, mais leur évolution peut être très variable selon différents facteurs, dont les facteurs génétiques et viraux. Le risque d'évolution de l'infection dépend du nombre de lymphocytes CD4 : s'ils sont supérieurs à 500, il n'y a pas de déficit immunitaire donc pas de risque de pathologie liée au VIH ; entre 200 et 500, le risque est modéré et des infections mineures ou une tuberculose peuvent survenir ; une immunodépression sévère correspond à des lymphocytes CD4 inférieurs à 200/mm3 et le risque de pathologies sida est augmenté. En conséquence, le traitement antirétroviral doit être débuté avant que les CD4 ne soient abaissés à moins de 200/mm3 pour limiter l'importance du déficit immunitaire. En outre, un traitement préventif des infections opportunistes doit être prescrit si les CD4 sont inférieurs à 200/mm3.

La charge virale VIH mesure le nombre de particules virales par ml de sang, par des techniques de biologie moléculaire (PCR ARN-VIH) ayant des contraintes importantes : le sang doit être acheminé au laboratoire de virologie dans les deux heures suivant le prélèvement. Plusieurs études ont montré d'une part que la charge virale augmentait avec la durée de l'infection et d'autre part qu'un niveau de charge virale élevé était associé à une baisse plus rapide des lymphocytes CD4, et donc à une évolution plus rapide vers le sida. Cette mesure de charge virale n'est possible en routine que pour le VIH-1, virus le plus fréquent. Pour le VIH-2, autre sous-type de virus ayant un plus faible pouvoir évolutif, la quantification virale n'est possible que dans quelques laboratoires de recherche.

En fait, les deux marqueurs, lymphocytes CD4 et charge virale, ont chacun une valeur prédictive sur l'évolution de la maladie et doivent être considérés dans le suivi d'un patient.

SUIVI D'UN PATIENT INFECTÉ PAR LE VIH

Le diagnostic d'infection à VIH repose en France sur une sérologie de dépistage par tests classiques Elisa pratiqués sur un prélèvement sanguin, confirmés par un test de Western blot sur le même prélèvement, puis par une nouvelle sérologie sur un deuxième prélèvement de confirmation. Les tests de dépistage doivent être effectués avec l'accord préalable obligatoire du patient et doivent être rendus au patient lui- même. La confidentialité doit être respectée, quel que soit le résultat positif ou négatif. Le dépis- tage doit s'accompagner d'une évaluation des pratiques à risques et de messages de prévention. En cas de positivité, le ou les partenaires doivent être également dépistés.

Si l'infection à VIH est avérée, un bilan initial est prélevé (cf. tableau ci-contre), qui fait le point sur la situation générale, l'infection à VIH (lymphocytes CD4 et charge virale) et les possibles pathologies associées (hépatites B et C, CMV, syphilis, toxoplasmose). La radiographie du thorax est systématique, de même que la consultation de gynécologie pour la femme (cf. p. IX). Cette prise en charge doit s'accompagner d'une prise en charge sociale personnalisée, en vérifiant en particulier l'accès aux droits (ALD, AME, ou CMU).

Ultérieurement, un patient non traité a un bilan de suivi tous les trois à six mois en fonction de son évolution. Les patients traités ont un suivi rapproché en début de traitement, puis tous les trois à quatre mois si le traitement est efficace et bien toléré.

MÉDICAMENTS ANTIRÉTROVIRAUX

On dispose actuellement d'un nombre important de molécules, dans quatre classes différentes en fonction du niveau d'action sur le virus et/ou la cellule (cf. p. IV, p. VI et traitements p. VII et VIII) :

> les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse : ABC, AZT, ddI, ddC, d4T, FTC, 3TC, TDF, dont la puissance d'action antivirale est proche d'une molécule à l'autre, mais avec des profils de tolérance clinique et de toxicité biologique variables selon les molécules;

> les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : efavirenz et névirapine, dont les principaux problèmes sont liés au risque d'éruption cutanée initiale, au risque rapide de résistance en cas de difficultés d'adhésion, et à la toxicité hépatique (névirapine);

> les inhibiteurs de protéase : amprénavir, atazanavir, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, dont la puissance antivirale est la plus importante, mais au prix d'un nombre élevé de gélules pour la plupart, d'effets indésirables surtout digestifs, parfois invalidants. La plupart de ces molécules sont administrées avec le ritonavir à petite dose (1 gél. matin et soir) qui améliore l'imprégnation médicamenteuse de l'inhibiteur de protéase associé. Il allonge ainsi sa durée d'action, donc son efficacité potentielle en permettant de diminuer le nombre de gélules. Une seule de ces molécules peut être prise en une fois par jour (atazanavir), les autres nécessitant deux prises journalières;

> les inhibiteurs de fusion : T20, molécule très récente qui bloque la fixation du virus sur la cellule, mais dont la difficulté réside en son administration par voie sous-cutanée, actuellement réservée aux situations de déficit immunitaire profond.

Les trithérapies ont ainsi permis de diminuer de façon majeure la survenue des pathologies liées au sida, et d'allonger l'espérance de vie des patients infectés par le VIH. Ce qui fait dire que l'infection à VIH est maintenant une maladie chronique. Les études les plus récentes rapportent que la réplication virale est ainsi bloquée chez plus de 60 % des patients, dont la charge virale est indétectable et le niveau immunitaire très amélioré, avec une efficacité persistante à très long terme de ces traitements lorsque les patients restent adhérents.

Cependant, malgré le nombre toujours plus important de médicaments actifs sur le VIH, certains patients sont en échec thérapeutique avec des virus multirésistants, et peu ou pas de molécules efficaces prévisibles en utilisant les tests de résistance. D'autres ont des effets indésirables importants en limitant la qualité de vie, voire en induisant une menace à moyen terme, en particulier sur le système cardiovasculaire. Enfin, la complexité de certaines thérapeutiques rend l'adhésion difficile à long terme. Si les patients interrompent leur traitement, les lymphocytes CD4 baissent et la charge virale remonte, ces marqueurs revenant rapidement à leur niveau initial avant traitement. Ainsi, le bénéfice du traitement ne se maintient actuellement que lorsque le traitement est poursuivi, puisque l'on ne dispose pas de traitement permettant d'éradiquer le virus, donc de guérir définitivement de cette infection.

INDICATIONS DU TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL

Il dépend de la présence de symptômes et/ou du niveau de CD4 (cf. tableau ci-contre). Tous les malades présentant une pathologie indicative de sida doivent recevoir un traitement antirétroviral dans des délais rapides, parallèlement au traitement de la maladie associée.

Le patient doit être préparé à la prise du traitement avant son début ; il doit en comprendre la nécessité actuelle et les enjeux pour son avenir à court, moyen et long terme. C'est avant le début du traitement et au moment de son initiation que le patient peut être accompagné par des séances d'éducation thérapeutique, en particulier pour la gestion des effets indésirables quasi inévitables avec ce type de traitement (cf. p. XIV). Cette éducation est devenue un élément capital de la prise en charge de cette pathologie ; elle est assurée selon les services par les infirmières et/ou les médecins et nécessite une actualisation constante des connaissances de la part des équipes.

À chaque fois, le traitement tient compte de la situation particulière du patient, psychologique, professionnelle et familiale, sanitaire et sociale. Des conseils pour la prévention de la transmission, la contraception sont rediscutés avec le patient à cette occasion.

Si les lymphocytes CD4 sont inférieurs à 200/mm3, un traitement préventif (cotrimoxazole, Bactrim®) des infections opportunistes (pneumocystose et toxoplasmose), doit être prescrit, le plus souvent avant le traitement antirétroviral.

MODALITÉS DU TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL

Le traitement proposé en première intention comporte une association de trois molécules ou « trithérapie », avec en général deux inhibiteurs de la transcriptase inverse et un inhibiteur non nucléosidique ou un inhibiteur de protéase.

Ces médicaments sont choisis en fonction :

- de la gravité du déficit immunitaire ;

- des médicaments associés, en particulier si le patient reçoit déjà un traitement d'infection opportuniste ;

- du mode de vie du patient par rapport aux contraintes particulières de certaines molécules ;

- des effets indésirables possibles et du terrain du patient, de la préparation prévisible à leur gestion.

Le grand nombre de médicaments disponibles permet d'adapter le traitement de façon individualisée en fonction de la situation du patient. Une consultation précoce, comportant une évaluation de la tolérance, des difficultés d'adhésion et un bilan sanguin, a lieu dans le mois suivant.

Ensuite, le suivi est adapté en fonction de la tolérance et de l'acceptabilité du traitement, de son efficacité jugée sur la mesure :

- des lymphocytes CD4 qui doivent augmenter au mieux jusqu'à > 500/mm3;

- de la charge virale qui doit devenir indétectable, témoin du blocage complet de la réplication virale. D'autres examens (dosage des antirétroviraux, test de résistance) seront prélevés en cas de problème d'observance et/ou de réponse insuffisante au traitement.

Ultérieurement, chez des patients déjà traités depuis longtemps, le traitement pourra être modifié en fonction de la tolérance, de l'efficacité insuffisante ou de l'échec confirmé, voire de l'apparition de nouvelles molécules plus simples à prendre ou plus puissantes.

EFFETS SECONDAIRES DES TRAITEMENTS ANTIRÉTROVIRAUX

Les effets indésirables des traitements antirétroviraux peuvent être immédiats, dès les premiers jours de prise, ou précoces, dans les premières semaines, ou bien retardés, dans les années suivantes, alors témoins d'une imprégnation médicamenteuse délétère.

Effets immédiats ou précoces. Les effets secondaires immédiats et précoces sont très nombreux ; ils peuvent s'améliorer avec la poursuite du médicament, ou persister et parfois nécessiter un changement de traitement. Certains sont spécifiquement associés à certaines molécules, alors que d'autres peuvent survenir avec toutes les molécules. Les plus fréquents sont :

- généraux : asthénie, malaise, fièvre, etc.;

- neuropsychiques : dépression, céphalées, troubles du sommeil, vertiges (efavirenz);

- digestifs : nausées, vomissements, diarrhée (inhibiteurs de protéase), douleurs abdominales, ictère (atazanavir, indinavir), pancréatite (ddI, ddC), etc.;

- urologiques : colique néphrétique (indinavir sans hyperhydratation);

- cutanés ; éruption (efavirenz, névirapine, inhibiteurs de protéase) ou hypersensibilité retardée avec risque mortel (abacavir), etc.;

- biologiques : anémie, neutropénie, élévation des transaminases, de la créatinine, etc.

Le personnel soignant doit avoir une connaissance parfaite de ces effets, dont certains sont traitables, pour prévenir le patient, l'inciter à consulter en urgence en cas d'effets sérieux.

Effets plus tardifs. Les effets indésirables plus tardifs sont plus insidieux. Ils justifient de poursuivre un suivi clinique et biologique rigoureux des patients à long terme, même si le traitement semble bien toléré.

Les plus fréquents sont :

- syndrome lipodystrophique, ou anomalie de répartition des graisses : avec une diminution de la graisse sous-cutanée (lipo-atrophie du visage, des membres, des cuisses) et une accumulation de graisse viscérale (lipo-hypertrophie du cou, du dos, de l'abdomen). Il n'existe actuellement aucun traitement rapidement efficace mais des interventions esthétiques correctrices peuvent être proposées ;

- anomalies métaboliques : hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie et diabète entraînant une augmentation du risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde). Chacune de ces anomalies nécessite un traitement adapté comme chez les sujets non porteurs du VIH ;

- atteintes mitochondriales principalement liées à une longue exposition à certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (d4T, ddI, autres possibles à un moindre degré), entraînant une hyperlactatémie et un risque d'acidose. En fait, les manifestations cliniques peuvent être générales (asthénie, perte de poids, vomissements, dyspnée...) ou spécifiques d'organe (pancréatite, neuropathie, hépatite...). Ces effets peuvent être dépistés par le dosage des bicarbonates sanguins et confirmés par un dosage élevé du lactate ;

- atteintes osseuses avec ostéopénie et ostéoporose dont le lien avec le traitement est incertain.

À chaque fois qu'un ou des médicaments peuvent être clairement identifiés comme responsables de ces anomalies, ils seront remplacés si possible par des médicaments moins toxiques ou des schémas de traitement allégés. Des conseils hygiénodiététiques seront donnés en préventif et/ou pour améliorer la situation : activité physique, rééquilibrage alimentaire, régime pauvre en graisse et/ou en sucre, arrêt du tabac, etc. Les patients seront confiés si nécessaire à des équipes spécialisées adaptées.

CONCLUSION ET PERSPECTIVES

Les études cliniques menées grâce à la mise à disposition régulière de nouvelles molécules antirétrovirales ont fait de cette pathologie mortelle une « maladie chronique », avec une amélioration constante à court mais aussi à long terme des patients infectés.

La recherche a permis de mieux déterminer à quel stade les patients avaient un bénéfice réel du traitement. Mais des problèmes persistent. Les traitements restent souvent lourds et contraignants, même si des traitements « allégés » peuvent être parfois proposés. Des études sont en cours pour déterminer si certains patients pourraient interrompre leur traitement, selon des modalités particulières utilisant en particulier des stratégies d'immunothérapie visant à renforcer en parallèle le système immunitaire. Des essais d'immunothérapie sont également en cours pour savoir s'il est possible de retarder la mise en route du traitement. La place des « vaccins thérapeutiques » doit être précisée dans l'arsenal thérapeutique à venir.

Une meilleure connaissance des effets indésirables des médicaments peut permettre une approche préventive, qui tient compte du terrain du patient sans attendre leur apparition pour ceux qui semblent irréversibles.

L'ensemble de cette prise en charge doit continuer de mobiliser des équipes de divers horizons, qui se sont adaptées en fonction de connaissances rapidement évolutives, et dans une perspective d'amélioration globale de la prise en charge des patients.