Des experts sous influence

Entre 88 et 140 milliers de maladies coronaires sérieuses et aucune réaction(1). Le scandale du Vioxx®, médicament mis sur le marché en 1999 malgré les risques, a jeté un peu plus le discrédit sur la FDA (Food and Drug Administration, ou « Agence de la sécurité des aliments et médicaments »), administration américaine controversée chargée du contrôle des denrées alimentaires et des médicaments aux États-Unis. Retiré du marché en 2004 par le laboratoire, qui redoutait des actions en justice, le médicament, prescrit pour le traitement de l'ostéoarthrite, reçoit des experts de la FDA en février 2005 un avis favorable à sa commercialisation, avis non suivi par le producteur.

Un expert sur trois

Deux journalistes du New York Times, Gardiner Harris et Alex Berenson, ont alors sollicité le Center for Science in the Public Interest (CSPI), observatoire spécialisé dans les liens financiers. Cette association défend les consommateurs d'aliments et de médicaments et compte 900 000 membres aux États-Unis. Les journalistes ont demandé au CSPI d'évaluer les liens existant entre ces 32 experts et les fabricants de ces médicaments. Dans la note que leur rend le CSPI, Harris et Berenson découvrent que 10 des scientifiques du comité d'experts ont travaillé comme consultants avec une ou plusieurs de ces trois firmes : Pfizer, qui a commercialisé le Celebrex® et le Bextra® (retiré en avril 2005), Merck pour le Vioxx®, et Novartis, qui va lancer un autre coxib. Le New York Times(2) révèle au public qu'un expert sur trois se trouvait en situation de « conflit d'intérêts » (voir encadré p. 32). Si cela avait conduit ces experts à se retirer, le décompte des votes montre que la commission se serait prononcée pour le retrait de la vente de deux de ces trois traitements.

Crise de confiance

Le scandale du Vioxx est considérable. Il intervient dans une période de perte de confiance en l'industrie du médicament et en la fiabilité des experts. D'autres médicaments sont concernés. La FDA fête, en 2006, son centenaire aux États-Unis. Au nom d'une association de 160 000 consommateurs, Public Citizen, Sidney Wolfe rappelle les difficultés à faire reconnaître les effets secondaires, voire les dangers, de treize médicaments. Il mentionne l'exemple d'une statine (Crestor®) et d'un antidiabétique (Rezulin®), qui n'auraient en fait pas dû recevoir d'agrément. Il cite un médicament contre l'acné (Accutane®), qui aurait dû recevoir des restrictions d'usage pour éviter des effets secondaires. Il signale une autre statine (Baycol®) et un traitement des allergies (Seldane®), qui auraient dû être retirés de la vente bien plus tôt.

Santé mentale

Un manuel des diagnostics de santé mentale, le DSM IV (quatrième version du Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), fait autorité dans le monde entier. Aux États-Unis, deux chercheurs, Lisa Cosgrove (université du Massachusetts) et Sheldon Krimsky (université Tufts, dans le Massachusetts) ont analysé les liens financiers possibles chez les 170 membres des comités d'experts chargés d'élaborer ces critères de diagnostic.

Parmi ces experts, 95 membres, soit 56 % d'entre eux, se trouvent en situation de conflit d'intérêts entre une recherche rigoureuse et leurs liens avec une ou plusieurs firmes privées(3). « 100 % des membres des commissions "troubles de l'humeur" et "schizophrénie et autres désordres psychiatriques" avaient des liens avec les fabricants de médicaments », notent les auteurs. Car l'extension de ces critères de diagnostic permettra de proposer à davantage de catégories de patients les traitements correspondants (encadré p. 33).

Résultats enjolivés

« Les pouvoirs publics sous-traitent aux firmes pharmaceutiques une large part du processus qui mène à la mise en vente d'un traitement, depuis les recherches cliniques jusqu'à l'élaboration des dossiers d'autorisation de mise sur le marché, explique Bruno Toussaint, directeur de la rédaction de la revue indépendante Prescrire. Ces firmes ne sont plus des laboratoires se consacrant à la recherche. L'acquisition et l'exploitation de brevets sur des substances prometteuses, dont l'évaluation a été commencée par de petites sociétés leur ayant cédé les droits, sont devenues leurs principales activités. La firme mise alors sur une exploitation commerciale maximum des substances dont elle a acquis les brevets. » Les essais chez l'humain sont parfois menés par des unités de recherche du secteur public, mais le plus souvent sous-traités à des entreprises privées. Ils sont en général financés par l'industrie pharmaceutique. Les résultats sont-ils « enjolivés » pour elle ? Kristian Wahlbeck, un psychiatre de l'université d'Helsinki en Finlande, a comparé 29 études sur un antipsychotique, la clozapine, dont 16 soutenues par son fabricant. « Les études non sponsorisées aboutissent à des résultats équivoques », écrit-il, alors que « les études sponsorisées sont plus positives ». Aux États-Unis et au Canada, des scientifiques de plusieurs universités ont comparé les études commanditées par l'industrie pharmaceutique et celles qui ne l'étaient pas. Sélectionnées parmi 3 000 publications, des dizaines d'études ont été réexaminées. Les résultats des essais payés par les firmes sont plus favorables aux traitements que les autres(4). « Des biais systématiques favorisent les produits fabriqués par la compagnie qui finance la recherche », concluent les auteurs. Une « population témoin inappropriée » permet aux résultats de paraître meilleurs chez les patients traités. Proposer le traitement chez des personnes moins atteintes que celles auxquelles il s'adresse fausse aussi les résultats.

Registres des essais

Pour éviter que des recherches frelatées conduisent à des expertises fausses, de nombreux chercheurs ont réclamé un « enregistrement prospectif des essais » au cours des années 80 et 90. Inscrire sur un registre international ces essais avant qu'ils ne soient commencés éviterait qu'une dizaine d'essais peu concluants sur un traitement soient ignorés des médecins prescripteurs et des experts chargés d'effectuer une synthèse : ils n'auraient pas été publiés à la demande de son fabricant. L'absence d'enregistrement favorisait la communication et la diffusion des seuls essais positifs. « Les registres prospectifs des essais se développent aujourd'hui, affirme Bruno Toussaint. Mais les firmes cherchent à mettre en avant leurs propres registres, et tentent de freiner la mise en place et les regroupements de registres indépendants. »

« Tirés à part »

« Les revues scientifiques publiant les résultats des essais cliniques font aussi l'objet de conflits d'intérêts, souligne Bruno Toussaint. Elles sont financées par la publicité des firmes pharmaceutiques et par un système de "tirés à part". » Ils se présentent sous forme de brochures, tirées à plusieurs dizaines de milliers d'exemplaires, séparées de la revue. Ces brochures contiennent uniquement l'article publié, qui rend compte d'un essai positif sur un médicament.

Une étude Peter Glassman(5) porte sur les revues de médecine ou de spécialités des grandes sociétés médicales internationales, et leurs revenus publicitaires provenant des firmes pharmaceutiques. Le nombre de pages de publicité varie entre 9 et 27 selon les revues. Les revenus annuels liés à ces publicités vont de 715 000 à 18 630 000 dollars. Ces recettes publicitaires atteignent 30 % des revenus pour la revue Clinical Infectious Disease. Elles se limitent à 2 % pour celle de la Société de médecine thoracique. La plupart des sociétés médicales reçoivent 10 à 50 % de leurs ressources des réclames des industriels du médicament. Quatre sociétés étudiées perçoivent au moins autant de ressources de la publicité que des cotisations de ses membres. « Même si les résultats des essais sur les médicaments sont publiés dans les meilleures revues médicales, résume Bruno Toussaint, on doit savoir qu'elles sont financées par l'industrie, et que les comptes rendus minimisent souvent les risques. »

Soupçons de poids

Des soupçons de liens avec les industriels pèsent même sur des commissions de l'OMS. C'est le cas de groupes de travail comme l'International Obesity Task Force (IOTF) et, issu de ce dernier en 2002, l'International Association for the Study of Obesity (ASO). William Deitz y siège comme spécialiste américain de l'obésité. On lui reproche d'être le principal promoteur de l'abaissement des critères définissant le surpoids et l'obésité(6). Le nombre des enfants relevant de médicaments anti-obésité serait augmenté d'autant. Choix indépendant ? Le dernier rapport annuel de l'ASO révèle deux gros financeurs : Roche et Abott, les fabricants de deux traitements anti-obésité : l'orlistat (Xenical®) et la sibutramine (Réductil®). Leur soutien s'élèverait à plusieurs millions de dollars.

Les mêmes experts

« Ainsi, les médecins aptes à diriger des essais sur les médicaments sont souvent contactés par l'industrie pharmaceutique, puis rémunérés pour les faire », résume Bruno Toussaint. Il s'agit ensuite d'en faire connaître les résultats dans la presse et les congrès internationaux, de donner un avis favorable et d'autoriser la mise sur le marché du médicament. « À chaque étape, ces tâches rémunérées tendent à être proposées aux mêmes spécialistes. Certains vont refuser toute deuxième proposition sur un même médicament. D'autres vont l'accepter. C'est pourquoi les médecins qui réalisent les essais thérapeutiques se retrouvent trop souvent dans les agences du médicament pour les juger. »

Les sommes perçues d'une seule et même firme par des experts en cancérologie, par exemple, sont inférieures à 10 000 euros par an dans la moitié des cas, et se situent sinon entre 10 000 et 100 000 euros, pour un travail de rédacteur ou de consultant. Mais ces sommes sont multipliées par dix si l'expert travaille avec dix firmes, comme les indications de l'American Society of Clinical Oncology le montrent(7). Les revenus versés par une seule firme à un seul spécialiste peuvent même dépasser 100 000 dollars lorsque sa tâche consiste à récolter des fonds pour la recherche.

Commissions

Quand les résultats des essais lui paraissent concluants, la firme prépare les dossiers d'AMM. Elle fait cette demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de la FDA pour les États-Unis. Pour la France, la firme peut s'adresser à l'Agence européenne du médicament, à l'Agence du médicament française ou à celle d'un autre pays européen. Ce choix peut être dicté par d'éventuelles facilités dans l'une ou l'autre agence. Si la première autorisation vient d'une agence nationale, leur extension aux autres pays fait l'objet d'une procédure allégée. Ces agences comprennent des commissions d'experts. Elles vont soit donner un avis d'autorisation du médicament, soit l'autoriser en réclamant un prochain complément d'étude ou d'information, soit émettre le voeu d'en savoir plus avant toute autorisation.

Leaders d'opinion

« Les experts des agences du médicament n'en sont bien souvent pas salariés, note Bruno Toussaint. Ces institutions ont de plus en plus recours à des expertises extérieures, afin d'économiser l'argent public. Elles doivent être réalisées par de bons cliniciens sachant conduire des recherches. En général, les médecins ayant les qualités requises ont déjà été approchés par les firmes. Ils ont souvent réalisé pour celles-ci des essais thérapeutiques. Ils ont déjà vu leurs propres travaux financés par elles. Ayant besoin d'un expert, l'agence leur propose cette tâche. Ainsi naît le conflit d'intérêt. Ces médecins peuvent avoir travaillé sur le type de médicament qu'ils ont à juger. Ils ôtent juste la blouse pour mettre le costume et participer aux délibérations d'une commission. »

Influence

Souvent universitaires, ils dirigent aussi la formation initiale et continue des médecins. Ils sont à la tête de la société savante de leur spécialité. « Ils sont très présents aux congrès où les journalistes sont invités. Quand les médias veulent présenter une maladie ou un traitement, ils se tournent tout naturellement vers eux. La boucle est bouclée. Au sein de la structure où ce conflit d'intérêt peut prendre place, il y a beaucoup d'étages. Les mêmes spécialistes en occupent souvent plusieurs. » S'ils croient agir en toute innocence, on ne peut en dire autant de l'industrie pharmaceutique. Elle sait si bien l'avantage qu'il peut y avoir à s'accorder les faveurs des « leaders d'opinion », qu'elle prévoit de leur consacrer un budget important pour chaque nouveau traitement. Un guide de ces méthodes a été rédigé par un cabinet de conseil stratégique, à partir d'une enquête auprès de firmes comme AstraZeneca, Aventis, GlaxoSmithKline et Wyeth(8). Ces dépenses pour impliquer des leaders d'opinion dans leurs stratégies commerciales sont estimées à 38 millions de dollars par médicament, selon ce guide révélé par Prescrire. « Les firmes qui consacrent beaucoup de temps aux leaders d'opinion pour les former sur les nouveaux médicaments se forgent les meilleurs avocats dans la communauté médicale », affirment ses auteurs.

Récompenses

Leurs récompenses seront financières. Le fabricant finance ainsi la recherche de l'expert, les voyages et séjours à l'occasion des colloques internationaux. Il encourage son association à des recherches prestigieuses. Il favorise la multiplication des publications et l'accès à des informations sur les médicaments en développement. Tout cela amenuise la capacité de ces médecins à dénoncer une contre-vérité sur un médicament ou une reconnaissance indue de ses prétendus avantages.

Phénomène répandu

La célèbre revue Nature a révélé les liens étroits entre des chercheurs et experts du médicament d'une part, et les firmes pharmaceutiques d'autre part. Selon cette enquête, un spécialiste sur trois déclare un conflit d'intérêts potentiel avec un ou plusieurs laboratoires(9). Pour 49 % des recommandations étudiées, les auteurs en situation de conflit d'intérêts ne le mentionnent pas. L'auteur, Jim Giles, souligne que 7 groupes d'experts sur 10 sont touchés par ce phénomène.

Manque de temps

Ces experts ne représentent pas l'ensemble des médecins, a fortiori des soignants. Tout le système tend à concentrer les pouvoirs. Il s'accompagne d'un cumul des postes-clés au sommet de la hiérarchie médicale. Le conflit d'intérêts guette surtout les chefs de service hospitalo-universitaires jouissant d'une position dominante dans leur spécialité. On peut se demander pourquoi leurs collègues ne remettent pas davantage en question ce système. « Dans l'ensemble, la plupart des médecins sont animés par le souci de bien soigner leurs patients, répond Bruno Toussaint. Pour cela, ils doivent traiter de nombreuses informations. Très pris par leur travail, ils n'ont guère le temps de les vérifier toutes. Par ailleurs, il n'est pas dans leurs habitudes de critiquer ou de dénigrer. Ils sont confrontés à des avis techniques, semblant d'autant moins contestables qu'ils sont rendus par des spécialistes qui semblent faire autorité. »

Innovations

Des innovations incontestables ont été publiées dans la presse scientifique internationale. Elles contribuent au prestige de l'ensemble de leurs publications, même celles qui obéissent davantage à l'influence financière des firmes pharmaceutiques pour promouvoir les substances dont elles possèdent le brevet. En 2000, l'OMS a publié une brochure de recommandations pour prévenir les conflits d'intérêts, lors de la publication de son rapport sur le lobbying de l'industrie du tabac en son sein. Les autres institutions, nationales et internationales, y sont invitées à mener des investigations similaires et à rendre publics les résultats. Les règles éthiques en matière de conflits d'intérêts doivent être précisées, approfondies et diffusés. Un processus formel doit permettre d'enregistrer les déclarations d'existence ou non de conflits d'intérêts par tout professionnel appelé à exercer une fonction d'expert, de consultant, de conseiller, de membre de commissions de travail, qu'il s'agisse d'institutions hospitalières, régionales, nationales ou internationales. L'efficacité de ces politiques, mises en place pour éviter ces liens d'intérêts, dépendra de la vigilance des pouvoirs publics nationaux et des responsables des instances internationales.