Les essais cliniques

En aval de la recherche fondamentale, la recherche clinique est un préalable à toute innovation thérapeutique. De fait, les progrès et l'efficacité de la médecine dépendent du dynamisme de ce secteur et de ses résultats. Pour les patients, mais également pour les soignants, les enjeux sont de taille. Plusieurs années de recherche, depuis l'étude préclinique jusqu'à la commercialisation d'une nouvelle molécule, sont nécessaires pour la mise au point d'un nouveau médicament, ou d'une combinaison de traitements (cf. encadré « Essai... avant transformation » p. IV).

CADRE JURIDIQUE

En France, comme dans la plupart des pays européens, la recherche thérapeutique (1) répond à un cahier des charges extrêmement précis. La fiabilité d'une étude clinique repose, en effet, sur une méthodologie scientifique rigoureuse et éprouvée. Ceci afin d'écarter notamment tous biais et erreurs de collecte ou d'interprétation des résultats (cf. encadré « Résultats biaisés » p.VIII). La recherche clinique est encadrée par la loi du 20 décembre 1988, relative à la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale, dite Loi Huriet-Sérusclat.

Ce texte a été plusieurs fois modifié puis révisé il y a cinq ans (loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique), d'une part dans le cadre de la transposition d'une directive européenne relative aux essais cliniques et médicaments (2) et, d'autre part, à l'occasion de l'adoption de la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique (loi du 6 août 2004 relative à la bioéthique). En France, les essais cliniques sont menés dans la majorité des hôpitaux et systématiquement dans les centres hospitaliers universitaires puisque c'est l'une des missions qui leur a été confiée dès leur création, en 1958. Mission qui a été réaffirmée lors de la réforme hospitalière en 1991 et étendue notamment à toutes les structures de soins participant à la prise en charge du patient, y compris la médecine de ville.

L'industrie pharmaceutique mandate parfois des entités privées, les Contract Research Organizations (CRO) (3), pour conduire ses essais cliniques. Ces « sous-traitants » sont, bien entendu, soumis aux mêmes règles que l'ensemble des acteurs précédents.

GENÈSE D'UN ESSAI

Quel que soit le type de la recherche réalisée, elle doit s'appuyer sur un certain nombre de règles scientifiques, juridiques et éthiques.

Examen du dossier. Un essai clinique ne peut être conduit qu'à l'issue de l'examen du dossier complet de pharmacologie expérimentale préclinique du médicament. Il inclut notamment des études de pharmacologie générale et spéciale, toxicologiques, pharmacocinétiques, expérimentées sur plusieurs espèces animales, et une fois la forme galénique mise au point.

Le promoteur de l'essai, firme pharmaceutique ou secteur public, qui initie l'essai doit décrire précisément l'objectif de sa recherche, ses modalités de mise en oeuvre, son mode d'inclusion et d'exclusion et définir le protocole de l'essai. Ce dossier, accompagné de l'avis favorable du comité de protection des personnes, doit être ensuite soumis à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) qui, après étude, va délivrer (ou pas) son autorisation. Sans cette dernière, impossible de lancer un essai thérapeutique.

Contrôle. En 2008, l'Agence a reçu 1 000 demandes d'autorisation d'essai clinique pour tester de nouveaux médicaments. 25 % d'entre eux étaient des essais de phase I, 27 % de phase II, 37 % de phase III et 10 % de phase IV. Si 74 % des recherches ont été promues par l'industrie pharmaceutique, soulignons que le premier promoteur est, en 2008, l'Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP).

Le rôle de l'Afssaps ne s'arrête pas là. Elle contrôle aussi des essais cliniques là où ils se déroulent et s'assure que les mesures de protection des personnes qui participent aux essais sont mises en place conformément à la réglementation. En outre, ses inspections permettent de vérifier que les données générées au cours des essais sont authentiques et crédibles. En 2008, comme l'indique l'Afssaps, sept inspections ont été conduites dans le cadre de suspicion de déviations majeures et répétées vis-à-vis des bonnes pratiques cliniques et/ou de suspicion de fraude. Une fois l'essai clinique achevé, c'est encore l'Afssaps qui autorise la commercialisation du médicament par le biais d'une autorisation de mise sur le marché (AMM).

PROTECTION DES PERSONNES

Accord auprès du comité. Depuis 2006, et conformément à la loi du 9 août 2004, tout promoteur d'un projet de recherche biomédicale, qu'il soit public ou privé, doit obtenir l'accord du comité de protection des personnes, où exerce l'investigateur principal de la recherche pour initier une recherche. Par recherche biomédicale, le législateur entend « tous les essais ou expérimentations organisés et pratiqués sur l'être humain, en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ».

Auparavant, ce rôle était dévolu aux comités consultatifs de protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales, institués par la loi Huriet-Sérusclat de 1988. Mais, comme le nom de ces structures l'indique, les avis émis n'étaient que « consultatifs ».

Composition des comités. Il existe 40 comités de protection des personnes sur le territoire, répartis en sept interrégions de recherche clinique. Les comités sont composés de 14 membres titulaires, dont au moins une infirmière. Des représentants d'usagers siègent également au sein de ces instances.

Missions des comités. La principale mission des comités de protection des personnes est d'assurer la protection des volontaires se prêtant à un essai. Ils doivent contrôler la conformité de la recherche au regard des règles juridiques, médicales et éthiques : information préalable, recueil du consentement, période d'exclusion, délai de réflexion...

Ils évaluent également la pertinence de la recherche et l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en oeuvre pour les atteindre. Dans certains cas, le comité de protection des personnes doit aussi recevoir la justification de la recherche lorsqu'elle concerne des personnes dans l'incapacité de donner leur consentement libre et éclairé.

Changement d'importance. Le remplacement des comités consultatifs de protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales par les comités de protection des personnes n'est pas de pure forme puisqu'il a entériné l'abandon de la distinction entre recherche « avec » ou « sans » bénéfice individuel direct qui prévalait jusqu'alors, au profit d'un « bilan bénéfices-risques » pour tous les participants à une étude.

De surcroît, l'intérêt de ces derniers « doit toujours primer sur les seuls intérêts de la science et de la société ». Cependant, les comités de protection des personnes ne sont ni des comités d'éthique ni des comités scientifiques. Ils se positionnent sur l'opportunité scientifique du projet, ses aspects méthodologiques et sa conformité réglementaire.

LES DIFFÉRENTS TYPES D'ÉTUDES

Pour réaliser les essais, et en fonction de la finalité de l'étude, le promoteur et l'investigateur peuvent mettre en oeuvre différents types d'études. Ceux décrits ci-après sont les plus courants.

Étude contrôlée. Il s'agit de comparer deux groupes témoins pour mesurer les effets de la molécule sur la maladie. Le premier groupe reçoit un placebo, le second un autre médicament, souvent un traitement de référence. La composition des groupes doit être similaire sur des critères de base (âge, sexe, taille, poids...). En outre, les participants doivent avoir une pathologie de stade identique, afin qu'à l'issue de l'étude les différences éventuelles ne puissent être attribuées qu'au seul traitement.

Étude randomisée. Pour éviter des biais de sélection, la répartition des deux groupes s'effectue par tirage au sort.

Étude en simple aveugle. Lorsque le volontaire ignore à quel groupe il appartient (groupe impliqué dans un traitement actif ou groupe soumis à un traitement inactif), l'essai est dit en « simple aveugle ».

Étude en double aveugle. Lorsque l'investigateur ignore à quel groupe est assigné le volontaire, l'expérimentation est dite en double aveugle. Ce dispositif permet d'éviter des biais d'interprétation. Afin d'effectuer le traitement statistique des données recueillies, la composition des groupes n'est dévoilée qu'une fois l'étude achevée.

Étude ouverte. Le volontaire et l'investigateur connaissent tous deux l'appartenance au groupe.

Étude multicentrique. L'étude se déroule simultanément sur plusieurs sites. Ce type d'étude offre un plus large échantillon et restreint les biais de sélection.

LES CENTRES D'INVESTIGATION CLINIQUE

Structures publiques, les centres d'investigation clinique sont des acteurs importants dans le domaine de la recherche thérapeutique, qu'elle soit publique ou privée. Dirigés par un médecin coordonnateur, ils opèrent sous tutelle conjointe de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et la Direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (Dhos). Leur mission : organiser, coordonner et réaliser des essais cliniques. Leur objectif : améliorer la connaissance des maladies, leurs traitements et leur prévention.

Depuis 2003, les centres d'investigation clinique fonctionnent au sein d'un réseau national qui rassemble une centaine de cliniciens, des biostatisticiens et pharmaciens, des infirmières et aides-soignantes, des attachés et techniciens de recherche clinique (4). En 2007, 926 essais cliniques étaient en cours dans les centres d'investigation clinique, dont 63 % pour des études thérapeutiques (5). Implantés dans les CHU, les centres d'investigation clinique travaillent en étroite collaboration avec l'établissement. Ce dernier met à la disposition du centre d'investigation clinique des personnels paramédicaux (infirmières et aides-soignantes), son plateau technique et son service de pharmacie.

Les centres d'investigation clinique sont également des acteurs de formation aux bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain. Les bonnes pratiques cliniques regroupent l'ensemble des dispositions nécessaires à la planification, la mise en oeuvre d'un essai clinique. Le but est de garantir la validité des données, d'assurer la protection des droits et de la sécurité des volontaires, mais également de garantir la confidentialité des informations collectées.

PAS D'ÉTUDES SANS VOLONTAIRES...

Bien que les tests in vitro ou in vivo sur l'animal permettent de collecter des informations précieuses, seuls des tests sur les êtres humains peuvent confirmer que les premiers résultats obtenus seront transposables à l'homme. Comme indiqué précédemment, en France, la recherche sur les personnes est strictement réglementée. Un élément essentiel de cette réglementation concerne le consentement libre, éclairé et exprès du volontaire. Ainsi, une personne qui s'engage dans un essai doit le faire en toute connaissance de cause et libre de toute pression ou influence externes. Au préalable, elle doit recevoir un document écrit, en langage clair, qui précise les buts et les risques prévisibles de l'expérience à laquelle elle se prête.

Ce document doit, en outre, détailler les méthodes de la recherche, ses contraintes, sa durée et les informations disponibles sur les produits étudiés. Doit également y être annexé l'avis favorable du comité de protection des personnes. Pour être valable, le consentement du volontaire doit être écrit. Notons qu'un volontaire peut se retirer de l'essai à tout moment sans avoir à justifier son choix. Le secret médical doit toujours être respecté. Des sanctions peuvent être appliquées à l'encontre du promoteur ou du médecin investigateur qui manquerait à ses devoirs.

On distingue deux catégories de volontaires : les volontaires sains et les volontaires malades.

Volontaires sains. Certaines études, principalement les essais de phase I, nécessitent la participation de volontaires dits « sains ». C'est-à-dire qu'ils ne doivent pas souffrir d'une pathologie pouvant perturber les résultats de l'étude. Ainsi, le terme « volontaire sain » doit être entendu dans le contexte de l'essai. Si une personne souffre d'une allergie cutanée, cela ne l'empêchera pas de participer à une étude sur une molécule destinée à lutter contre le diabète.

Les volontaires sains peuvent percevoir une compensation financière. Elle est aujourd'hui plafonnée à 4 500 euros par an.

Volontaires malades. Les volontaires dits « malades » sont les personnes qui participent à une expérience liée à leur maladie. Ils peuvent être inclus dès la phase I de l'étude. C'est fréquemment le cas dans les essais cliniques portant sur la mise au point de traitements oncologiques et onco-hématologiques. « Aujourd'hui, 50 % des malades inclus dans un essai précoce en tirent un bénéfice, soit sous la forme d'une fonte de la tumeur, soit pour 40 % d'entre eux par une stabilisation prolongée de plusieurs mois », avait indiqué, en mars dernier, le Pr Soria, chef du service des innovations thérapeutiques précoces (Sitep) à l'Institut Gustave-Roussy (Villejuif), lors des 12es Rencontres des infirmières en oncologie.

PAS D'ÉTUDES SANS INFIRMIÈRES

Le rôle des infirmières dans le déroulement d'un essai clinique est loin d'être secondaire, qu'elles exercent dans une unité de soins, même si elles demeurent souvent dans l'ombre, ou qu'elles soient infirmières de recherche clinique, plus visibles dans ce domaine alors que leurs effectifs sont très faibles (on n'en dénombre que quelques centaines en France dans les secteurs public et privé). Les services qui sont sollicités pour participer à des essais thérapeutiques mobilisent tout ou partie de leur équipe pour le mener à bien.

Pour les infirmières, cette participation, inscrite dans le décret de compétence (6), est souvent synonyme d'une charge de travail supplémentaire due aux contraintes qu'imposent le respect des protocoles : administration du traitement, prélèvements sanguins, bilan à effectuer à heures fixes, échanges avec le patient et l'équipe... Si de nombreux établissements et services ont produit des efforts pour associer plus étroitement leurs infirmières aux essais cliniques dans lesquels ils sont engagés, force est de constater qu'elles restent souvent cantonnées à un rôle d'exécutantes. Nombre d'entre eux se plaignent d'ailleurs d'être insuffisamment informées de la finalité de la recherche et de ses résultats.

Une réalité que connaît parfaitement Bénédicte Bonsergent (7), infirmière dans un CHU de la région parisienne. « Dans mon service, il y a perpétuellement des essais. C'est presque une activité routinière. Notre cadre nous informe comme elle le peut. Mais, bien souvent, elle-même manque d'informations. Dans le meilleur des cas, un médecin nous fait un brief de cinq minutes quelques jours avant la mise en route de l'essai, mais il n'est pas rare que l'on découvre le protocole la veille et qu'on apprenne que tel ou tel patient a été inclus. Sachant le travail qu'engendre un essai, alors qu'on "tourne" toujours un peu à flux tendu, un nouvel essai crée toujours une tension. Même si on est souvent convaincu de son utilité. C'est vraiment dommage, car dans d'autres services, les infirmières sont très impliquées dans les essais et elles trouvent ça tout aussi intéressant que gratifiant », explique-t-elle.

« De surcroît, conclut Bénédicte, très peu de résultats nous sont transmis. Bref, ce n'est pas très motivant dans la forme. Dans le fond, je compense ma frustration en pensant que, à ma manière, je participe au progrès de la science et de la médecine. » En revanche, la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades fait obligation aux initiateurs de la recherche d'informer les volontaires des résultats individuels et globaux de l'essai auquel ils se sont prêtés...

LES INFIRMIÈRES DE RECHERCHE CLINIQUE

À l'opposé de ce tableau se situent les infirmières de recherche clinique.

Statut. Bien que leur pratique ne soit pas reconnue statutairement, elles sont devenues en quelques années un maillon important dans nombre d'études cliniques, de leur mise en oeuvre jusqu'à l'achèvement des expérimentations.

Missions. Au sein de chaque centre d'investigation clinique, par exemple, elles participent au comité technique, instance chargée de valider la faisabilité de réalisation d'un protocole de l'essai clinique par la structure. Une fois l'essai accepté par le centre d'investigation clinique, l'infirmière de recherche clinique est chargée de rédiger la procédure en spécifiant chaque étape du protocole. Elle doit en outre s'assurer de disposer du matériel nécessaire à la réalisation de ce protocole, ainsi que des produits testés dans le cadre de l'essai. Les missions de l'infirmière de recherche clinique ne se limitent pas à ce type de tâches, puisqu'elle doit rassembler l'ensemble des résultats des examens produits dans le cadre de l'expérimentation. Elle est aussi en lien étroit avec les volontaires de l'essai et doit pouvoir leur apporter toutes les informations concernant le déroulement de l'étude et leur implication dans le protocole.

Formation. Il n'est pas rare que l'infirmière de recherche clinique ait suivi une formation identique ou semblable à celle des attachés de recherche clinique, mais ce n'est pas un prérequis. En revanche, elle doit être expérimentée dans sa pratique infirmière, et la maîtrise de l'anglais est un réel atout pour occuper ce type de poste. D'autres structures, tels les instituts Curie, Pasteur, Gustave-Roussy ou les Contract Research Organizations comptent désormais dans leurs rangs des infirmières de recherche clinique. Et, assurément, avec le développement exponentiel que connaît ce secteur, ce mode d'exercice est un métier en devenir.