Faut-il être nanosceptique ?

Usuellement, les nanotechnologies - du grec « nannos », qui signifie « nain » - sont définies comme la recherche et le développement de technologies à l'échelle atomique, moléculaire ou macromoléculaire conduisant à la création de structures, dispositifs et systèmes dont la taille du composé actif est comprise entre un et quelques centaines de nanomètres (nm). Un nanomètre équivaut à un milliardième de mètre, soit 30 000 fois moins que l'épaisseur d'un cheveu et 100 fois moins que la molécule d'ADN. Les nanotechnologies concernent également des éléments parfois de taille supérieure (de l'ordre du micromètre) auxquels la miniaturisation confère de nouvelles propriétés.

Les nanosciences et les nanotechnologies font partie des outils de la recherche et du développement au niveau atomique, moléculaire ou macromoléculaire (très grande molécule). Nanosciences et nanotechnologies recouvrent un ensemble de connaissances et de technologies communes à beaucoup de disciplines scientifiques traditionnelles : chimie, physique, sciences des matériaux, technologies, biosciences, médecine et sciences de l'environnement. L'élément unificateur est la dimension nanométrique des objets étudiés et/ou des outils permettant leur manipulation.

Depuis une dizaine d'années, le sujet est en pleine expansion mais cela fait longtemps que les physiciens étudient la matière à l'échelle nanométrique. En 1959, le Nobel Richard Feynman avait prédit que l'humain manipulerait un jour la matière atome par atome et que les scientifiques rencontreraient de nouvelles possibilités. C'est d'abord en électronique que la nanotechnologie s'est développée, avant de s'étendre peu à peu à toutes les branches de l'industrie. Depuis quinze ans, plus d'une douzaine de prix Nobel ont été décernés pour des réalisations qui touchent à la nanotechnologie. On trouve ces éléments dans de nombreux produits de la vie courante : nanoparticules de carbone dans le caoutchouc des pneus ou des raquettes de tennis afin d'en accroître la résistance et la légèreté ; particules d'oxyde de zinc dans les crèmes solaires renforçant le pouvoir d'absorption des rayons ultraviolets ; pansements dits « intelligents » séchant ou délivrant des produits accélérant la cicatrisation...

Patrick Couvreur, directeur de l'unité mixte de recherche « Physico-chimie, pharmacotechnie et biopharmacie » à la faculté de pharmacie de Châtenay-Malabry, s'intéresse aux nanotechnologies depuis longtemps. En 1977, avec Peter Speiser de l'école polytechnique de Zurich, il montre pour la première fois que l'on peut utiliser des nanocapsules pour faire entrer dans les cellules des médicaments qui ne s'y accumulent pas spontanément. « à l'époque, cela n'intéressait strictement personne, note Patrick Couvreur, soulignant un effet de mode : Lorsque l'on est venu me chercher en Belgique, aucune autre faculté de pharmacie ne travaillait sur les nanomédicaments. Maintenant, sur les vingt-sept facultés de pharmacie en France, les deux tiers le font et depuis cinq à dix ans, les publications se multiplient. Aujourd'hui, il existe une féroce compétition internationale, on se rend compte des potentialités financières des nanotechnologies et les industriels du médicament ont de moins en moins de molécules réellement innovantes... Mais dans les années 80, les industriels n'y croyaient pas. »

Nombreuses applications

Les États-Unis dominent largement le domaine des applications des nanotechnologies à la médecine en termes de dépôts de brevets, suivis de l'Allemagne avec 12% des brevets déposés. La France, en cinquième position, représente 3% des brevets mondiaux. La quasi-majorité des investissements est réalisée dans le domaine de l'électronique (46%), alors que les matériaux et les sciences du vivant représentent respectivement 29% et 17%.

Concrètement, en médecine, les nanotechnologies pourraient aider à franchir les obstacles que représentent les diagnostics trop tardifs (un enjeu essentiel en oncologie ou dans les maladies neurodégénératives), l'inefficacité et les effets indésirables des médicaments, l'incapacité à régénérer un organe ou un tissu lésé. En effet, les nanoproduits sont à même d'améliorer les diagnostics in vitro. C'est même dans ce domaine que les applications actuelles et futures sont les plus nombreuses, rendant les analyses plus simples, sensibles et moins coûteuses. De nouveaux systèmes de détection deviennent envisageables qui pourraient, par exemple, permettre d'isoler électivement des molécules associées au cancer (protéines ou peptides) présentes dans l'organisme en très faibles concentrations, ou de mesurer plusieurs biomarqueurs à la fois. Les performances des nanopuces à ADN ou à protéines et des puces à cellules sont en constante évolution.

Les nanotechnologies sont efficientes également dans le diagnostic in vivo, avec l'imagerie par résonance magnétique, l'imagerie nucléaire, les ultrasons, mais aussi dans la recherche de cibles thérapeutiques ou de nouveaux mécanismes d'action (notamment dans les domaines de l'oncologie et de la prise en charge du sida). On utilise les nanotechnologies dans les dispositifs de délivrance de médicaments (nanotubes, nanoaiguilles, nano- vecteurs de thérapie génique) et dans l'implant de matériaux (remplacement osseux) ou les implants actifs (restauration de la rétine, prothèses auditives, pacemakers, prothèse du genou...). La miniaturisation permet également de développer le domaine de la neurostimulation profonde, pour traiter certains patients atteints de pathologies neurologiques comme la maladie de Parkinson.

Chimiste et biochimiste de formation, Jacques Grassi dirige l'Institut thématique multi-organismes « Technologies pour la santé ». Les vraies innovations vont, selon lui, porter notamment sur les microsystèmes que l'on sera capable d'implanter dans l'organisme. Premier exemple, celui des diabétiques portant un système de pompe à la ceinture et devant mesurer quotidiennement leur glycémie par un prélèvement sanguin. « On peut imaginer un jour un système miniaturisé mis dans la circulation sanguine, assurant la mesure quotidienne du glucose ainsi que d'autres paramètres et commandant la libération de l'insuline via ces fameuses pompes. »

Autre développement, celui des systèmes qui assureraient la suppléance et l'interface entre le cerveau et la machine. Deux types d'application sont actuellement étudiés : « Chez les patients dont les cellules photoréceptives de la rétine ne fonctionnent plus mais dont les cellules nerveuses sont encore opérationnelles, on sait aujourd'hui implanter des électrodes qui se connectent aux terminaisons nerveuses optiques. Les nerfs optiques sont stimulés avec une image fabriquée par une petite caméra. On peut aussi citer les déficits neurologiques moteurs (post-traumatiques ou infirmes moteurs cérébraux) qui seraient compensés par des microélectrodes biocompatibles. Celles-ci se connecteraient avec les neurones du cerveau et commanderaient un ordinateur, permettant à des personnes tétraplégiques d'avoir une certaine autonomie et peut-être même de se déplacer grâce à un exosquelette motorisé. » Un exosquelette motorisé est un dispositif mécanique mobile autonome utilisant une source d'énergie ; l'individu le revêt à la manière d'un vêtement ou d'une prothèse externe pour lui permettre de démultiplier (ou de restaurer) ses capacités physiques.

Nanomédicaments

Les nanomédicaments sont composés à l'identique de tout médicament, sauf que leur forme galénique est de l'ordre de quelques dizaines à centaines de nanomètres. Plus d'une trentaine de produits issus des nanotechnologies sont présents aujourd'hui sur le marché, la majorité étant des systèmes de délivrance de molécules thérapeutiques, dont les deux tiers sont constitués de liposomes et de nanocristaux. C'est en cancérologie que les applications sont les plus nombreuses. Sur quatorze spécialités à base de liposomes, dix concernent les chimiothérapies existantes contre le cancer.

L'équipe de Patrick Couvreur est spécialisée dans le développement de nanomédicaments, autrement dit de nanotechnologies pour la vectorisation de molécules biologiquement actives. « Dans les chimiothérapies actuelles, il est souvent difficile de diriger une molécule thérapeutique vers l'organe, le tissu ou la cellule malades. Les principes actifs du médicament peuvent être libérés loin du site d'action visé, perdant ainsi de leur efficacité et risquant d'entraîner des effets secondaires toxiques pour des zones saines de l'organisme. La mise au point de vecteurs de médicaments de taille nanométrique permettra de contourner cet obstacle. Le principe consiste à insérer la molécule active dans de minuscules capsules ou vésicules creuses (encapsulation), ou encore à l'introduire dans des nanomatrices qui la protègent et contrôlent sa libération dans le temps et dans l'espace. » Ces médicaments demeurent des thérapeutiques de « niche ». Ainsi dans le cas d'une leucémie myéloïde, on dispose de cocktails anticancéreux qui, utilisés en première intention, fonctionnent pour 60 % des patients. Si un patient développe une résistance au traitement, ou présente des effets secondaires et ne peut pas supporter le traitement, on passe alors aux nanomédicaments.

Autre intérêt des nanoparticules, leur petite taille. Elles peuvent franchir toute une série de barrières : hématoencéphalique, enzymatique, intestinale, alvéolo-capillaire pulmonaire, olfactive, cutanée, etc. Encapsuler un médicament permet de le protéger de la dégradation. À terme, on envisage même d'équiper ces nanoparticules de « commandes » de délivrance à distance, de manière à déclencher la libération du médicament (par exemple par ondes électromagnétiques ou stimulation infrarouge), une fois les véhicules parvenus à leurs cibles. La miniaturisation a un autre avantage : celui d'envisager des voies innovantes d'administration médicamenteuse, plus pratiques, efficaces et/ou moins douloureuses (la voie pulmonaire avec des aérosols de nanoparticules en suspension par exemple).

Les effets en question

Mais l'avantage de la petite taille des nanoparticules en constitue aussi un risque potentiel, comme l'expose Didier-Claude Rod, médecin généraliste, député européen de 1999 à 2004 et conseiller à la revue Prescrire : « à partir du moment où une nanoparticule peut passer les différentes barrières, celles qui sont répandues dans l'atmosphère de façon volontaire ou involontaire peuvent aussi être absorbées par les individus. De même, les nanoparticules changeant d'aspect ou de propriétés en fonction du milieu biologique, on ne sait pas ensuite précisément quels effets elles induisent. Plusieurs études portant sur certains nanotubes de carbone chez le rat ont montré qu'ils présentaient exactement les mêmes effets que l'amiante : non pas parce qu'il s'agit de carbone mais simplement parce que ce sont des filaments. Ils présentent alors une toxicité non pas chimique mais physique. »

On sait que les risques d'exposition peuvent être d'ordre professionnel (on pense à l'amiante) et se produire lors de l'utilisation, de la libération dans l'environnement, ainsi que lors de la gestion des déchets. La principale voie d'exposition de l'organisme aux nanoparticules est respiratoire. « L'Agence du médicament estime qu'aujourd'hui les procédés de vérification des risques toxicologiques ou chimiques ne sont pas adaptés et qu'il faut trouver de nouveaux critères d'évaluation. Ainsi, si le carbone est reconnu comme une substance non dangereuse, on ne procédera pas à une évaluation particulière des nanoparticules de carbone. Or ce n'est pas le carbone lui-même mais sa forme nanoparticulaire qui présente des risques et n'a pas les mêmes conséquences sur la santé. » Didier-Claude Rod estime que de nombreuses questions restent sans réponse, en particulier sur les risques potentiels pour l'environnement et la santé des êtres vivants. C'est le propos qui est développé dans un dossier en deux parties de Prescrire (décembre 2009 et avril 2010).

Un point de vue contesté par Jacques Grassi, estimant que, fondamentalement, les règles sanitaires de contrôle (autorisation de mise sur le marché pour les médicaments) sont appliquées pour les produits issus des nanotechnologies comme pour les autres produits ; elles doivent garantir que le produit apporte plus d'avantages que d'inconvénients. « Tous les médicaments et presque tous les traitements sont toxiques : la radiothérapie présente de nombreux effets indésirables et sauve pourtant de très nombreuses vies chaque année. Ce n'est pas parce qu'une technologie médicale présente un risque qu'il ne faut pas l'utiliser si le bénéfice médical apporté le justifie. » Pour les cliniciens-chercheurs, la validation des outils diagnostiques et thérapeutiques prendra du temps et coûtera de l'argent. Une priorité qui ne doit pas s'effacer devant les annonces fracassantes : « On doit toujours conserver de l'humilité lors des premiers essais de preuve de concept au lit du malade, rappelle François Berger, directeur du département « Nanomédecine et cerveau » de l'Institut des neurosciences de Grenoble. L'utilisation médicale des nanotechnologies répond à des besoins médicaux majeurs aussi bien en termes de mortalité que de handicap. » Il cite l'exemple des traitements du cancer et de la maladie d'Alzheimer.

Si aujourd'hui les recommandations de l'Agence française de sécurité sanitaire de l'environnement et du travail (Afsset) sur la recherche et la fabrication existent (de plus en plus de contrôles, de masques et de protections pour ceux qui travaillent sur ces produits sont prévus), rien n'est mis en place au bout de la chaîne. « Or, on sait, par exemple, avance Didier-Claude Rod, que l'on trouve des milliards de nanotubes de carbone dans les estuaires de rivières. Cela pose des questions environnementales et potentiellement médicales. Dans le cas des particules ultrafines, elles sont libérées dans l'atmosphère, avec des conséquences éventuellement humaines... »

Les soignants peu concernés

Il semble que les gestes vont peu changer pour les soignants, affirme Patrick Couvreur : « A l'heure actuelle, les soignants reçoivent de la pharmacie hospitalière un lyophilisant avec des nanoparticules. Qu'elles soient nano, micro ou sous la forme de molécules en solution, le traitement sera toujours administré sous forme injectable... Peut-être, en revanche, les médecins envisageront-ils de nouvelles applications, de nouvelles approches thérapeutiques ou voies d'administration. Mais ce qu'injectent aujourd'hui les infirmières, ce sont des molécules, encore plus petites que les nanoparticules. » Un point de vue partagé mais nuancé par Sandrine Mathieu, infirmière de bloc opératoire à la Clinique du Diaconat à Mulhouse. « Les infirmiers mettent à jour leurs connaissances. Ils appliquent les surveillances adaptées à chaque nouvelle thérapeutique. Dans notre profession, la gestion des risques est un élément essentiel. Nos textes réglementaires s'en font l'écho : "Gestion des risques liés à l'activité et à l'environnement opératoire" ; "élaboration et mise en oeuvre des démarches de soins individualisées". Nous ne sommes pas le premier garde-fou de la sécurité du patient, mais néanmoins des acteurs essentiels. L'arrivée d'un traitement ou d'une nouvelle technologie au bloc opératoire fait l'objet d'études et d'autorisations préalables (par exemple l'autorisation de mise sur le marché). L'infirmière participe cependant à leur évaluation et leur surveillance. La quantification des nano-éléments demande la création ou l'adaptation des appareils de mesure, telle l'analyse sanguine. »

Des hommes-machines ?

La nanomédecine soulève donc nombre d'enjeux éthiques et législatifs et chaque citoyen doit pouvoir avoir accès au débat public engagé, « tout en sachant que les scientifiques contribuent mais ne peuvent pas se substituer aux politiques. » « Il ne faut pas diaboliser les nanomédicaments ou les nanotechnologies. Certains existent déjà : il faut les distinguer de ceux qui sont purement issus de la recherche et dont les potentialités bénéficieront d'une étude de risques spécifique », remarque Sandrine Mathieu. Des questions éthiques se posent par exemple dans le domaine du diagnostic précoce de certaines maladies : le droit du patient de connaître (ou de ne pas connaître) ses maladies sera-t-il respecté ? Qui d'autre aura accès à ces informations ? Comment garantir qu'aucun usage discriminatoire ne sera fait de ces informations ?

Autre préoccupation, celles liée au développement de nouveaux implants (muscles artificiels, implants neuronaux, rétines artificielles, etc.) : sera-t-il possible de séparer les applications qui visent à réparer le corps humain de celles, plus contestables, qui permettraient d'« améliorer » ses performances ? Implanter des dispositifs nanotechnologiques chez l'homme suppose d'avoir son consentement éclairé, selon François Berger. « Les nanotechnologies posent un problème concernant les frontières entre le corps sain et malade. Va-t-on arriver à un nouvel homme hybride, un individu intégrant des nanomachines qui feront la détection et le traitement de la maladie au stade moléculaire ? Dans ce contexte, il faut rappeler que le médecin est toujours indispensable. Même avec la technologie la plus avancée, on a besoin d'un médecin "humain" pour parler aux patients. Il faut prendre garde aux métaphores d'hommes-machines. La médecine n'est clairement pas une anti-mort, mais une pratique intégrée dans la société dont le but est d'avoir une gestion équilibrée du patient avec, en priorité, l'évitement de sa souffrance. Ceci veut dire qu'en l'état actuel des choses, les stratégies d'amélioration radicale de l'homme restent hors du champ médical. »