LA DRÉPANOCYTOSE

1. PHYSIOPATHOLOGIE

Rappel

Chez l’adulte bien portant, l’hémoglobine A (HbA) est le constituant principal du globule rouge. Elle assure le transport de l’oxygène (et également du gaz carbonique et du monoxyde d’azote) dans l’organisme. Chaque molécule d’Hb est composée de quatre chaînes polypeptidiques de globines ; deux chaînes « alpha » et deux chaînes « non-alpha ». Ces dernières variant avec l’âge de l’individu. Ainsi, l’hémoglobine fœtale est composée de deux chaînes alpha et de deux chaînes gamma. Après la naissance, les chaînes gamma sont progressivement remplacées par les chaînes bêta.

Anomalies génétiques

Dans la drépanocytose, l’HbA est remplacée par une hémoglobine anormale appelée hémoglobine S (HbS), du fait de la mutation d’un acide aminé au niveau de la chaine bêta de l’hémoglobine. Il existe d’autres anomalies de l’Hb résultant d’une mutation génétique, comme, par exemple, l’hémoglobine C (en Afrique) et les thalassémies (notamment les bêta-thalassémies, fréquentes autour du bassin méditerranéen), responsables de tableaux cliniques plus ou moins graves.

Syndromes drépanocytaires majeurs

La drépanocytose est une maladie génétique à transmission autosomique récessive. Elle ne s’exprime que pour certains génotypes. Les personnes concernées sont dites atteintes d’un « syndrome drépanocytaire majeur ». On en distingue plusieurs formes.

→ L’état homozygote (SS) est la forme la plus fréquente mais aussi la plus sévère : le patient a reçu de chacun de ses parents un allèle porteur de la mutation (S).

→ Les patients hétérozygotes composites SC et les patients hétérozygotes composites S/bêta-thalassémiques sont, en général, atteints de formes plus modérées : ils ont hérité d’un allèle de l’hémoglobine S et d’un allèle de l’hémoglobine C ou d’une hémoglobine thalassémique. Plus rarement, d’autres hémoglobines mutées peuvent s’associer à l’hémoglobine S : les hémoglobines O ? Arab, D ? Punjab…

→ Les sujets hétérozygotes (AS) sont habituellement asymptomatiques (porteurs sains), sauf dans des conditions extrêmes d’hypoxie ou de déshydratation (voir encadré ci-contre), au cours desquelles une crise vaso-occlusive peut survenir (voir schéma p. 39). Ils peuvent transmettre la maladie à leurs enfants. À noter : les anomalies hétérozygotes de l’hémo-globine offrent une certaine protection vis-à-vis du paludisme. Ce qui n’est pas le cas pour les homozygotes SS.

Conséquences

Dans certaines circonstances – privation d’oxygène, déshydratation, hyperthermie… (voir encadré ci-contre) –, l’hémoglobine S peut se polymériser. Cela modifie la structure des hématies, qui prennent l’aspect d’une faucille (voir schéma ci-contre) : on parle d’hématies falciformées (drépanocyte). L’HbS peut se polymériser avec une autre molécule d’HbS (patients SS), avec une molécule d’HbC (patients SC) ou avec une hémoglobine thalassémique (patients S/bêta-thalassémique), mais pas avec l’HbA (sauf conditions extrêmes). Cela explique l’existence des trois grandes catégories de manifestations cliniques de la maladie.

→ Une anémie hémolytique : le globule rouge défor-mé est plus vite détruit qu’un globule rouge normal.

→ Un risque vaso-occlusif : les hématies drépano– cytaires, déformées et raides, sont responsables de l’occlusion des microvaisseaux. Elles entraînent en outre une augmentation de la viscosité sanguine, à l’origine de phénomènes d’inflammation et d’une altération de l’endothélium vasculaire, ce qui contribue aussi aux phénomènes d’occlusion.

→ Un risque infectieux augmenté, du fait, en particulier, d’une asplénie fonctionnelle (la rate ne fonctionne plus correctement en raison d’un infarctus splénique : les obstructions répétées des microvaisseaux sont à l’origine de la nécrose du tissu splénique).

2. L’ÉVOLUTION DE LA MALADIE

En règle générale, le sujet homozygote (SS) est plus symptomatique que les sujets hétérozygote SC ou S/bêta-thalassémique. Cependant, pour chacune de ces formes, il existe de grandes variations individuelles de l’expression clinique. L’évolution est très variable d’un individu à l’autre, mais aussi très imprévisible dans le temps. Toutefois, l’espérance de vie des patients drépanocytaires augmente régulièrement, grâce à l’amélioration de la prise en charge.

Dans l’enfance

Les nourrissons sont généralement asymptomatiques les six premiers mois de la vie grâce à la persistance de l’HbF (hémoglobine fœtale), qui inhibe la polymérisation de l’HbS. La maladie peut ensuite se révéler par une pâleur et une fatigue (témoignant d’une anémie), par des crises douloureuses articulaires (voir ci-après) ou abdominales. Les deux complications redoutées chez l’enfant étant l’anémie aiguë (par séquestration splénique aiguë, voir ci-après) et les infections (notamment pneumococciques) exposant à un risque de septicémie.

Chez l’adulte

Les crises douloureuses osseuses et le syndrome thoracique aigu (voir ci-après) sont les principales causes d’hospitalisation. Par ailleurs, les complications chroniques sont fréquentes.

3. LES SYMPTÔMES

L’anémie

Les drépanocytaires souffrent d’une anémie hémolytique chronique, essentiellement à l’origine d’une fatigue excessive et d’une pâleur, parfois d’une couleur jaune des yeux, de la peau et des urines. Chez les patients drépanocytaires homozygotes, l’Hb est généralement comprise entre 7 et 9 g/dl (avec une tolérance satisfaisante au repos ; normale chez l’homme : 13 à 18 g/dL ; chez la femme et l’enfant de plus de 2 ans : 12 à 16 g/dL).

Les complications aiguës

→ Une aggravation de l’anémie : elle est définie par une baisse d’au moins 2 g/dL par rapport aux valeurs de base. Elle peut avoir plusieurs causes, notamment une infection, une crise vaso-occlusive, une carence en vitamine B9 (nécessaire à la fabrication des globules rouges) ou une séquestration splénique aiguë (chez l’enfant).

→ Une séquestration splénique aiguë, qui corrrespond à un fonctionnement intensif de la rate, à l’origine d’une anémie aiguë fulgurante. Elle est liée à l’occlusion du retour capillaire veineux par les hématies falciformées. Elle se manifeste par une augmentation soudaine du volume de la rate, une aggravation des signes de l’anémie (pâleur, altération de l’état général), des douleurs abdominales importantes. C’est une urgence absolue.

La répétition des crises vaso-occlusives finit par rendre la rate non fonctionnelle. À 6 ans, 90 % des enfants drépanocytaires présentent une asplénie fonctionnelle, ce qui entraîne un risque élevé d’infections.

→ Des complications infectieuses, qui peuvent menacer le pronostic vital, notamment chez l’enfant (septicémie, méningite, pneumopathie) et/ou laisser des séquelles (ostéomyélite : infection des os). Les infections peuvent aussi favoriser la survenue de crises vaso-occlusives.

→ Des crises vaso-occlusives osseuses, très douloureuses, parfois soudaines et relativement brèves, ou bien évoluant de façon chronique (sur plusieurs semaines). Chez le jeune enfant, elles atteignent souvent les extrémités (syndrome pied-main) et l’abdomen. Le syndrome pied-main est fréquent chez le nourrisson. Il se manifeste par un œdème douloureux au niveau du dos des mains ou des pieds suite à des crises de vaso-occlusion au niveau des os. Chez l’adulte, les douleurs osseuses sont brutales et très intenses. Leur intensité, leur répétition et le caractère imprévisible de ces crises ont un retentissement fonctionnel et psychologique majeur.

→ Un priapisme : il s’agit d’une érection douloureuse persistant sans excitation sexuelle, résultant de complications vaso-occlusives. Cette complication potentiellement grave peut évoluer vers une impuissance.

→ Le syndrome thoracique aigu, une forme grave de crise vaso-occlusive, souvent favorisé par une infection. Il se manifeste par une fièvre, des signes respiratoires (toux, détresse respiratoire…) et des douleurs abdominales et thoraciques intenses. L’hospitalisation en urgence est indispensable.

→ Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont également une complication très grave. Tout signe neurologique chez un patient drépanocytaire doit faire craindre un AVC et conduire à une hospitalisation.

Complications chroniques

Elles surviennent chez l’adulte et sont la conséquence de la répétition des crises vaso-occlusives et des lésions de nécrose qui en résultent : nécroses osseuses (notamment de la tête fémorale ou de la tête humérale liées), lithiase biliaire (complication de l’hémolyse chronique), insuffisance rénale, hypertension pulmonaire artérielle, atteinte cardiaque, rétinopathie, troubles de l’érection (priapisme aigu), ulcères de jambe.

3. DIAGNOSTIC

Il repose sur l’étude de l’hémoglobine et l’identification de l’HbS. Le pronostic d’un syndrome drépanocytaire majeur étant d’autant plus favorable que sa prise en charge est précoce, il est impératif d’en faire le diagnostic dès la naissance. En France, il existe un programme de dépistage néonatal ciblé sur les nouveau-nés de parents appartenant à des populations à risque (voir encadré ci-dessous). Dans certains cas (patients récemment arrivés en France…), le diagnostic est plus tardif, et réalisé à l’occasion d’une complication aiguë ou chronique.

Les examens réalisés sont les suivants :

– Un hémogramme, la recherche du groupe sanguin, un bilan martial (fer sérique…) et la recherche d’un déficit en G6PD (fréquemment associé) sont systématiques au moment du diagnostic.

– D’autres examens sont réalisés chez l’adulte et chez l’enfant pour dépister certaines complications : bilan hépatique et lipidique, créatininémie, dosage en vitamine D, calcémie, radiographie du thorax, de la hanche et des épaules, échographie abdominale (à la recherche d’une lithiase biliaire), ECG et échographie cardiaque, exploration de la fonction respiratoire…

– Un doppler transcrânien est réalisé chaque année chez l’enfant à partir de l’âge de 12/18 mois, pour évaluer et prévenir le risque d’AVC (voir encadré ci-dessous).