HÉPATITE C : L’ÈRE DES TRAITEMENTS CURATIFS

1. DESCRIPTION

Affection inflammatoire hépatique d’origine infectieuse, l’hépatite C résulte de la contamination par un virus hépatotrope caractérisé en 1989 : le VHC. Ce Flavivirus à ARN, proche du virus de la dengue ou de la fièvre jaune, possède une enveloppe résistante, expliquant qu’il survive jusqu’à 48 heures à l’air libre.

Très variable, le VHC décline six génotypes. Le type 1 domine en Europe de l’Ouest (France : 40 à 45 % des cas), suivi en fréquence par les types 3 et 2. Le type 4 devient plus banal dans l’Hexagone, en raison de l’immigration africaine. Ces considérations sont importantes car la sensibilité du VHC aux antiviraux est notamment liée à son génotype.

Physiopathologie

→ Si le VHC circule dans tout l’organisme, sa réplication se déroule dans le foie : installé dans l’hépatocyte, il y bloque la production de cytokines pro-inflammatoires et la réponse immunologique, ce qui réduit les défenses locales.

→ Le génome viral est recopié en un peptide d’environ 3 000 acides aminés. Grâce à divers enzymes (protéases, polymérases), le virus peut former de nouvelles particules virales complètes et infectantes (virions). Cette réplication est très rapide (1 012 virions/j).

→ La charge virale peut ensuite, selon le cas : 1) décroître jusqu'à éradication du virus ; 2) décroître jusqu'à une valeur variable mais stable (équilibre réplication/élimination), caractérisant la chronicité de l’infection.

→ Les diverses étapes de la réplication du VHC constituent autant de cibles pour les médicaments antiviraux directs (lire ci-après Traitement) : certains inhibent la liaison du virus aux récepteurs membranaires des hépatocytes, d’autres inhibent la traduction, l’action d’une enzyme, la réplication, l’assemblage ou encore la maturation virale.

Transmission

Le principal mode de transmission est la voie sanguine. En l’absence de vaccin, seules les mesures prophylactiques permettent de se prémunir contre l’infection par le VHC, qui est dû, aujourd’hui, essentiellement à :

→ Un usage de drogues injectable. La prévalence de l’infection par le VHC chez les usagers de drogues varie entre 50 et 90 % : la transmission est liée avant tout à la mise en commun du matériel d’injection (seringues, cuillère, filtre, eau) mais aussi parfois à l’inhalation nasale (partage des pailles utilisées par les cocaïnomanes). Concernant plus souvent les sujets en situation de précarité, les jeunes, les femmes, les migrants et les détenus, elle s’observe surtout au début du parcours toxicomaniaque.

→ Un accident d’exposition au sang (AES). La contamination après piqûre accidentelle s’observe dans 1 à 10 % des cas, si le sang du sujet-source contient des particules virales.

→ Le tatouage effectué sans respecter les bonnes pratiques en terme d’asepsie est à risque de transmission.

→ Une transmission mère-enfant. Le risque est < à 5 % si la mère est simplement atteinte d’une hépatite C, mais il augmente en cas de co-infection (VHC + VIH(1)). L’allaitement est donc déconseillé dans ce cas.

→ La transmission sexuelle, par les dérivés du sang, les objets du quotidien ou les soins médicaux (dialyse, endoscopie) est exceptionnelle.

Dans 20 à 30 % des cas, l’origine de l’infection reste inconnue. Après contamination, l’incubation dure de 15 à 180 jours (moyenne de 6 à 7 semaines). Lorsque des signes cliniques accompagnent le processus infectieux aigu initial, il s’agit simplement d’une fatigue inexpliquée, d’un syndrome grippal avec fièvre, de troubles digestifs (nausées, vomissements), parfois d’un ictère (« jaunisse »). Ces signes régressent spontanément en quelques semaines, alors que peut persister une élévation des transaminases.

L’hépatite C suraiguë (« fulminante ») est si exceptionnelle que certains spécialistes remettent en question son existence, suggérant qu’elle résulterait d’une co-infection par un autre virus hépatotrope.

Diagnostic

Le dernier Plan national de lutte contre les hépatites B et C (2009-2012) recommande le dépistage ciblé des hépatites, en cas de détection d’un facteur de risque : pour l’hépatite C, il gagnerait ainsi à être élargi aux hommes âgés de 18 à 60 ans, aux femmes enceintes dès la première consultation prénatale (en couplant le dépistage du VHC à celui du VIH).

→ Ce dépistage repose sur la détection dans le sang des anticorps (Ac) anti-VHC par technique immuno-enzymatique (EIA = test Elisa). Le test reste positif après contage puis élimination naturelle ou thérapeutique du virus.

→ Le recours aux tests rapides d’orientation diagnostique (TROD-VHC disposant d’un marquage CE : Labmen HCV, Oraquick HCV, Toyo HCV) doit être encouragé. Leur intérêt individuel mais aussi collectif (réduction des complications associées à l’infection par le VHC) est évident (lire encadré ci-contre). Ils constituent un outil complémentaire au dépistage classique dans un cadre délocalisé, au sein des populations à risque (mais le test Elisa constitue la référence : tout résultat positif au TROD doit être confirmé par ce test sur prélèvement veineux). Les TROD-VHC sont moins performants chez un sujet co-infecté par le VIH.

Évolution

→ Guérison spontanée : dans 10 à 50 % des cas, l’hépatite C évolue spontanément vers la guérison avec normalisation des transaminases et négativation de la réaction en chaîne par polymérase (PCR = Polymerase Chain Reaction). Les réactivations restent exceptionnelles.

→ Passage à la chronicité : dans 50 à 90 % des cas, l’infection aiguë, symptomatique ou non, se prolonge, le VHC persistant dans l’organisme, au niveau du foie et du sang. Cette hépatite, définie comme chronique après 6 mois de persistance de l’ARN viral, est peu symptomatique, hormis une fatigue parfois invalidante : elle reste donc souvent durablement ignorée car elle évolue longtemps de manière asymptomatique. D’où l’intérêt d’un suivi biologique hépatique individuel régulier : une élévation des transaminases impose d’approfondir le bilan et peut suggérer une recherche d’hépatite C. Inversement, il peut y avoir constitution de lésions hépatiques sévères chez un sujet porteur du VHC sans élévation de ces enzymes.

L’infection entretient au niveau hépatique un processus nécrotico-inflammatoire persistant, à l’origine de la lente constitution d’une fibrose, un facteur pronostique majeur d’évolution de la maladie. Des tests sanguins (Hépascore, Fibromètre, Fibrotest) ou une mesure physique de l’élasticité du foie (Fibroscan®) permettent une évaluation non-invasive indirecte de la fibrose et signent la présence d’une cirrhose. L’atteinte organique directe est appréciée par la ponction biopsie hépatique (la PBH, permettant le calcul du score histologique Métavir(2)).

Une infection chronique par le VHC induit parfois des signes extra-hépatiques non spécifiques (cryoglobulinémie(3)) avec thromboses ou purpura, néphropathie, neuropathie, troubles dermatologiques, douleurs musculotendineuses, troubles psychiatriques (anxiété, dépression), etc.

→ Évolution vers la cirrhose et le cancer. L’hépatite C peut avoir deux conséquences redoutables :

– le carcinome hépato-cellulaire (CHC), un cancer qui affecte, chaque année, entre 1 et 5 % des sujets devenus cirrhotiques ;

– la cirrhose hépatique s’observe au terme de dix à vingt ans d’évolution dans 10 à 30 % des cas. Une fois décompensée, elle induit des signes propres (hypertension portale, hémorragie œsophagienne et digestive, ascite, œdèmes) et impose une surveillance médicale tous les 6 mois (bilan sanguin, échographie abdominale). La cirrhose virale est la première cause de carcinome hépatique en Europe.

Divers facteurs liés à l’hôte influent péjorativement l’évolution d’une hépatite C chronique : sexe masculin, alcoolisme, tabagisme, cannabisme, surpoids, diabète, âge > 40 ans lors de la contamination, déficit immunitaire, co-infection par le VHB ou/et le VIH (si charge virale détectable), etc.

L’infection par le VHC est à l’origine de 40 % des cirrhoses décompensées, de 60 % des CHC et de 30 % des transplantations hépatiques.

2. TRAITEMENT

Contrairement à l’infection par le VHB et le VIH, l’infection chronique par le VHC est curable : le virus, incapable de synthétiser de l’ADN, ne peut s’intégrer au génome de son hôte. Ses sites de réplication sont accessibles aux médicaments : le VHC n’a pas de sites « sanctuaires » comme le VIH. Une réplication très rapide et une demi-vie dans l’organisme d’environ 2,7 heures expliquent que la charge virale soit totalement renouvelée tous les 3 jours : ceci permet d’observer sans délai l’efficacité du traitement antiviral et de détecter précocement l’émergence de souches virales résistantes. Le traitement vise donc à inhiber d’une façon suffisamment rapide et persistante la réplication du VHC, pour qu’il soit éradiqué sans rechute. Le succès est attesté par l’indétectabilité de l’ARN viral 12 ou 24 semaines après son arrêt (le risque de réactivation, passé ce délai, est < 1 % en 5 ans).

Progrès des thérapeutiques

Le traitement de l’hépatite C a longtemps reposé sur la prescription d’une bithérapie associant interféron pégylé (pegIFN) et ribavirine sur une durée prolongée, généralement comprise entre 24 et 48 semaines, mais allant parfois jusqu’à 72 semaines, voire plus encore… Il y a trois ans, des progrès thérapeutiques majeurs ont été réalisés avec le développement de stratégies antivirales ciblant directement la réplication du VHC et associant à la bithérapie antérieure (pegIFN + ribavirine) un inhibiteur de protéase virale (bocéprévir ou télaprévir) : la guérison a alors été obtenue, en général, dans 70 à 80 % des cas, avec un traitement parfois plus bref (12 à 48 semaines).

→ PegInterféron-alfa (pegIFN) : la pégylation (« peg ») modifie la structure de l’interféron (IFN) : son élimination est ainsi ralentie, ce qui permet d’espacer les injections (une par semaine) et d’améliorer l’efficacité du traitement. Administrés par voie sous-cutanée, les deux pegIFN-alfa (Pégasys®, ViraféronPeg®) sont globalement équivalents.

Le traitement par IFN expose à une iatrogénie de sévérité variable selon l’individu, réversible à l’arrêt du traitement : syndrome pseudo-grippal banal (associant le lendemain de l’injection fièvre, courbatures, céphalées ; il est combattu par le paracétamol, sans excéder 2 g/j), asthénie, troubles psychologiques (irritabilité, nervosité, etc.) voire psychiatriques (dépression dans 30 % des cas), troubles du sommeil, neutropénie et thrombopénie, dysgueusie, troubles digestifs, anorexie avec perte de poids, sécheresse et rashs cutanés, alopécie, dysthyroïdie (imposant une surveillance hormonale trimestrielle et un traitement adapté. L’association à la ribavirine (cf. ci-dessous) augmente la fréquence des effets indésirables des deux traitements.

→ Ribavirine : prescrite par voie orale en association au pegIFN-alfa, la ribavirine (Copegus®, Rébétol®), n’est pas utilisée en monothérapie. Sa posologie dépend du poids du patient et la prise a lieu avec un repas riche en lipides pour en faciliter la résorption.

La ribavirine induit une anémie hémolytique (pâleur des téguments, fatigue, essoufflement, tachycardie) pouvant justifier un traitement par un agent stimulant l’érythropoïèse (érythropoïétine), des vertiges, des céphalées, des troubles digestifs (diarrhées, nausées et vomissements, douleurs abdominales), une sécheresse buccale avec risque d’inflammation gingivale, une instabilité tensionnelle, un prurit, une dyspnée accompagnée de toux et de l’hyperuricémie. Ces effets indésirables peuvent nécessiter une réduction de dose, voire, plus rarement, un arrêt du traitement.

La ribavirine étant tératogène, la procréation est formellement contre-indiquée pendant le traitement doublé d’une contraception efficace prolongée 4 mois après son arrêt. Le test de grossesse doit être négatif juste avant l’instauration du traitement.

→ Inhibiteurs de la protéase virale NS3/A4 : Bocéprévir (Victrelis®) et télaprévir (Incivo®) sont indiqués, par voie orale, en association au pegIFN et à la ribavirine dans le traitement de l’infection par le VHC de génotype 1. Les différences entre ces deux médicaments portent essentiellement sur le schéma d’utilisation (télaprévir : administré pendant les 12 premières semaines de traitement antiviral ; bocéprévir : début de l’administration après 4 semaines de bithérapie IFN + ribavirine). Leur profil de tolérance est très médiocre : ils exposent entre autres à des troubles digestifs, thyroïdiens, cutanés, hématologiques (anémie) et cutanés non développés ici car la difficulté d’utilisation qui en résulte explique que leur prescription soit fortement réduite actuellement, pour ne pas dire rendue obsolète, au vu des perspectives qu’ouvre la prochaine commercialisation de nouveaux anti-VHC…

→ Traiter l’infection aiguë : une monothérapie précoce par pegIFN, suivie sur 24 semaines, induit un taux de réponse virologique prolongée élevé (> 90 %), quelque soit le génotype du VHC. Il est prudent d’attendre 3 mois avant d’initier le traitement car une élimination spontanée du virus est possible 8 à 12 semaines après la contamination : y est donc éligible le patient présentant un ARN viral détectable 12 semaines après le contact. En cas d’échec, un nouveau traitement, incluant la ribavirine, peut être proposé. Cette stratégie sera révisée prochainement avec la commercialisation des antiviraux directs.

Perspectives immédiates

La mise à disposition imminente de nouvelles molécules révolutionne la prise en charge de l’infection par le VHC. En effet, les stratégies reposant sur l’usage d’antiviraux d’action directe (associés au pegIFN et à la ribavirine, à la ribavirine seule, ou entre eux), ciblant des étapes diversifiées de la réplication virale, permettent d’obtenir des taux très élevés de guérison (> 90 %) avec un traitement court (souvent 12 semaines), oral, bien toléré et actif sur plusieurs génotypes (voire sur tous les génotypes pour certains anti-VHC dits « pangénotypiques »).

→ Ces médicaments inhibent en seulement quelques heures la réplication virale. Le VHC est rapidement éradiqué et la fibrose ralentit, voire régresse. L’évolution vers la cirrhose est prévenue – d’où diminution du risque de cancer du foie, du nombre de transplantations hépatiques et de la mortalité globale. Une cirrhose constituée peut même parfois régresser.

– Le siméprévir (Olysio®), un inhibiteur de la protéase virale est vendu dans les hôpitaux depuis début juin 2014. Il s’administre par voie orale à raison de 150 mg/j en une prise unique avec de la nourriture. Ce médicament, qui ne doit pas être utilisé en monothérapie, est indiqué dans la seule infection par un VHC de génotype 1 ou 4 (en l'absence d'études sur les autres génotypes). D'une durée constante de 12 semaines, il est associé à une bithérapie par peg-IFN alfa et ribavirine (prolongée, elle, sur 24 ou 48 semaines). L'AMM prévoit aussi la possibilité de traiter les patients inéligibles à la trithérapie précédente par une bithérapie siméprévir + sofosbuvir sur 12 semaines. Le traitement par siméprévir bénéficie d'une tolérance satisfaisante : les effets indésirables principaux sont des rashs et des réactions cutanées, des réactions de photosensibilisation, une hyperbilirubinémie, des troubles digestifs et une dyspnée (sans évoquer ici la iatrogénie liée à l'interféron et à la ribavirine). Les interactions médicamenteuses éventuelles méritent d’être prises en compte par le prescripteur mais ne constituent pas des contre-indications au traitement.

– Le sofosbuvir (Sovaldi®), un inhibiteur de la polymérase NS5B du virus, a une activité antivirale puissante et pangénotypique et n’expose que peu au risque de développement d’une résistance du VHC. Il est disponible sous ATU de cohorte mais bénéficie déjà d’une AMM européenne et sa commercialisation prochaine est attendue. Il s’administre par voie orale en une prise unique de 400 mg/j. Associé au pegIFN et à la ribavirine, il rend la charge virale indétectable en seulement deux semaines chez plus de 90 % des patients porteurs d’un VHC de génotype 1.

D’autres antiviraux sont en fin d’expérimentation (phase III), dont notamment le daclatasvir cité dans les recommandations).

→ Cette nouvelle stratégie thérapeutique pose le problème de son coût (plusieurs dizaines de milliers d’euros par patient). Aussi, actuellement, les recommandations font privilégier le traitement du patient à risque élevé de progression de l’infection (fibrose significative : score Métavir ≥ F2) et, quelque soit le stade de fibrose, du patient ayant des manifestations extra-hépatiques ou en attente de transplantation, la femme ayant un désir de grossesse, l’usager de drogues ou une personne détenue. Lorsqu’il n’y a pas d’indication au traitement antiviral, une simple évaluation annuelle de la sévérité de l’atteinte hépatique est recommandée.