L’HÉMOCHROMATOSE, UNE MALADIE RARE… FRÉQUENTE

LA MALADIE

L’hémochromatose est une maladie génétique caractérisée par une hyperabsorption intestinale de fer. L’excès de fer dans l’organisme détruit peu à peu les organes où il se dépose. Une personne sur 300 serait porteuse de la principale anomalie génétique prédisposant à sa survenue, soit environ 200 000 personnes en France.

1 LES HÉMOCHROMATOSES HÉRÉDITAIRES

Les hémochromatoses héréditaires (HH) sont caractérisées par une accumulation progressive de fer dans l’organisme jusqu’à une surcharge toxique. Chaque type d’HH correspond à une mutation génétique spécifique.

L’HÉMOCHROMATOSE DE TYPE 1

L’hémochromatose héréditaire de type 1 ou hémochromatose HFE1, aussi dite “classique” ou “primitive”, représente 95 % des cas d’HH. Elle atteint exclusivement les populations de peau blanche chez qui elle représente la maladie génétique la plus fréquente en France. Elle est due à des mutations du gène HFE1 qui provoquent un déficit d’hepcidine, peptide synthétisé par le foie qui joue un rôle majeur dans la régulation de l’absorption intestinale du fer alimentaire. En France, une personne sur trois cents est porteuse de cette anomalie génétique.

AUTRES TYPES

Beaucoup plus rares, d’autres types d’HH sont liés à d’autres mutations géniques. On peut citer les hémochromatoses de type 2 (dite « hémojuvénile » car elle atteint les sujets jeunes), de type 3, due à une mutation du gène TFR2 codant sur le récepteur 2 de la transferrine, ou encore de type 4 par mutation du gène de la ferroportine. Elles correspondent à des affections rares, voire exceptionnelles, dont l’expression clinique et le traitement peuvent différer d’un cas à l’autre.

2 PHYSIOPATHOLOGIE

DYSRÉGULATION DE L’ABSORPTION DU FER

Normalement, sur les 10 à 20 mg de fer apportés quotidiennement par une alimentation équilibrée, seuls 1 à 2 mg sont absorbés au niveau du duodénum.

Le maintien à l’équilibre de la quantité de fer présente dans l’organisme sain est assuré par l’hepcidine qui agit comme une hormone de régulation de l’absorption intestinale du fer. En cas d’hémochromatose HFE1, une trop faible production d’hepcidine peut avoir pour conséquence :

> une absorption excessive du fer d’origine alimentaire au niveau de l’intestin, jusqu’à 5 à 8 mg/jour au lieu des 1 à 2 mg absorbés en temps normal ;

> une accumulation du fer dans les organes et les tissus qui peut atteindre 20 à 30 g dans les formes sévères au lieu des 3 à 4 g de fer présents dans l’organisme sain.

DÉPASSEMENT DES CAPACITÉS DE L’ORGANISME

Dans l’hémochromatose, le fer absorbé en excès dépasse les capacités de stockage de l’organisme et devient cytotoxique. Le fer accumulé sous la forme de dépôts de ferritine au niveau de différents organes tels que le foie, la rate, le pancréas, le cœur et la peau entraîne une détérioration progressive de leur fonctionnement, d’autant plus que le diagnostic est tardif.

3 MANIFESTATIONS CLINIQUES

EXPRESSION VARIABLE

Lorsqu’elles sont présentes, les manifestations cliniques de la maladie sont très variables selon les individus, tant au niveau des symptômes que de leur sévérité ou de leur âge d’apparition. Cette variabilité est liée :

- au sexe : les hommes sont préférentiellement atteints, 3 hommes pour 1 femme, et plus précocément, autour de 40 ans pour les hommes et de 50 ans pour les femmes ;

- à des facteurs génétiques : qui conditionnent l’intensité de la surcharge en fer ;

- à l’environnement : hépatopathie préexistante, alcoolisme, alimentation riche en fer, tabagisme, porphyrie cutanée, syndrome dysmétabolique…

PROGRESSION LENTE

Quatre étapes peuvent être distinguées ⁽¹⁾.

> Une première phase de latence : durant les vingt premières années de la maladie, classiquement jusqu’à l’âge de 20 ans, l’accumulation du fer dans l’organisme n’est pas très importante et ne donne pas de symptômes.

> Une deuxième phase biologique : de l’âge de 20 à 40 ans environ, la maladie provoque une véritable surcharge de fer révélée par les examens, toujours asymptomatique.

> Une troisième phase symptomatique : sans traitement, la progression de la maladie se manifeste par des symptômes précoces de type fatigue chronique parfois associée à une dépression et à une perte de poids, douleurs articulaires et, plus tardivement, brunissement de la peau (mélanodermie).

> Une phase de complication : surviennent ensuite les manifestations cliniques tardives et les complications au niveau de différents organes.

4 COMPLICATIONS

Elles apparaissent lorsque le diagnostic est tardif, et se manifestent par des atteintes :

> articulaires : l’accumulation de fer dans les articulations provoque des arthropathies dans 30 à 50 % des cas. La plus typique est l’arthrite chronique touchant les 2^e et 3^e articulations métacarpo-phalangiennes. Elle se manifeste par une “poignée de main douloureuse”. Autres localisations : poignets, genoux, chevilles…

> endocriniennes ;

> diabète insulinodépendant retrouvé chez un quart des patients ;

> hypogonadisme pouvant provoquer une impuissance masculine et, chez la femme, une perte de libido et une ostéoporose ;

> la survenue d’hypothyroïdies est plus fréquente qu’en population générale ;

> cutanées : la mélanodermie (coloration foncée de la peau) est un signe typique, en particulier au niveau de la muqueuse buccale, des parties exposées à la lumière (visage, cou, bras…) et des parties génitales. Peau fine, pertes de cheveux, ongles cassants sont aussi observés ;

> hépatiques : une élévation des transaminases et/ou une hépatomégalie concernent 95 % des patients symptomatiques. L’évolution vers une cirrhose ou un carcinome est responsable de 90 % des décès dus à l’hémochromatose.

cardiaques. Des anomalies de l’électrocardiogramme sont retrouvées dans plus de 30 % des cas, avec parfois des troubles du rythme, notamment une fibrillation auriculaire potentiellement responsable d’un arrêt cardiaque. Un essoufflement au moindre effort est également possible.

5 CLASSIFICATION SELON LA SÉVÉRITÉ

Selon les paramètres biologiques et cliniques constatés, l’hémochromatose de type 1 est classifiée en cinq stades de sévérité qui vont conditionner la prise en charge (voir tableau 2).

LE TRAITEMENT

En connaissant bien les symptômes précoces de l’hémochromatose et de son caractère héréditaire, les infirmières peuvent contribuer à un dépistage précoce de la maladie. Elles assurent aussi un rôle de conseil auprès des patients.

1 DÉPISTAGE

MANIFESTATIONS ÉVOCATRICES

L’association d’une asthénie inexpliquée, d’arthralgies, surtout au niveau des 2^e et 3^e doigts, et d’une hausse des transaminases est considérée comme évocatrice. Troubles sexuels, aménorrhée et essoufflement au moindre effort sont d’autres signes évocateurs, surtout chez un sujet jeune.

CONTEXTE FAMILIAL

Depuis 2004, la Haute Autorité de santé recommande un dépistage génétique familial systématique pour les parents au premier degré d’un sujet homozygote (enfant/parent/fratrie), à partir de 18 ans. Ce dépistage nécessite le consentement éclairé de la personne et une consultation médicale génétique spécialisée. Il est pris en charge par l’Assurance maladie.

2 DIAGNOSTIC

Idéalement, le diagnostic de l’hémochromatose devrait être porté dès 20-35 ans, et non après 50 ans comme c’est souvent le cas. À ce stade, le fer a déjà détruit les organes de façon irréversible.

BILAN MARTIAL

Plusieurs dosages du fer dans l’organisme permettent d’établir un diagnostic de présomption. La suspicion d’hémochromatose est forte lorsque le coefficient de saturation de la transferrine qui transporte le fer dans le plasma sanguin (CS-Tf) est supérieur à 45 %, renforcée par l’élévation de la ferritinémie.

→ Le CS-Tf est le marqueur le plus sensible de la maladie, il doit être mesuré à jeun. Normalement saturé à 30 %, le seuil d’alerte d’une surcharge en fer est fixé à 45 %. Le CS-Tf peut atteindre 80 ou même 100 % dans certains cas d’hémochromatose.

→ La ferritinémie, ou concentration plasmatique de la ferritine, qui est la forme principale de stockage du fer. Elle permet d’évaluer les réserves en fer de l’organisme. Son augmentation évalue surtout le stade évolutif de l’hémochromatose héréditaire. On considère qu’une ferritinémie supérieure à 300 µg/l chez l’homme et 200 µg/l chez la femme signe une surcharge en fer. Le taux sanguin de la ferritine varie en fonction de l’âge, plus élevé chez les enfants que chez les adultes, et du sexe, plus élevé chez l’homme que chez la femme. Les valeurs normales sont :

> femmes < 50 ans : de 7 à 132 ng/ml ;

> femmes >50 ans : de 10 à 265 ng/ml ;

> hommes : de 18 à 464 ng/ml.

RECHERCHE GÉNÉTIQUE

Les mutations du gène HFE sont recherchées après séquençage de l’acide désoxyribonucléique (ADN) à partir d’un prélèvement sanguin. La découverte de mutations homozygotes signe le diagnostic d’hémochromatose de type 1. Remarque : si le bilan martial est normal chez un parent du 1^er degré dans le cadre d’un dépistage familial, une recherche génétique peut néanmoins être entreprise.

BILAN GÉNÉRAL

Lorsque le diagnostic est posé, le bilan général permet d’évaluer le retentissement de la maladie et d’adapter la prise en charge. On va notamment rechercher un diabète (glycémie à jeun), des atteintes osseuses (radiographies articulaires), cardiaques (électrocardiogramme, échographie cardiaque, etc.), endocriniennes (dosage de testostérone…) ou hépatiques (transaminases, imagerie par résonance magnétique, biopsie hépatique…).

3 TRAITEMENT PAR SAIGNÉES

Les saignées thérapeutiques régulières, ou phlébotomies, restent le traitement de référence de la surcharge en fer et de l’hémochromatose. Les saignées peuvent être réalisées lors d’une consultation en centre hospitalier, dans un Etablissement français du sang (EFS), en cabinet médical ou à domicile. En deuxième intention, si les saignées ne sont pas réalisables, le recours à l’érythraphérèse ou aux médicaments chélateurs du fer est possible (lire p. 24 Les autres traitements).

PRINCIPE

Les globules rouges étant très riches en fer, une saignée permet l’élimination d’une importante quantité de fer, de l’ordre de 250 mg de fer pour 500 ml de sang, sans causer d’anémie. Lors de la fabrication de nouveaux globules rouges, ceux-ci vont puiser le fer excessivement stocké dans les organes surchargés (foie, pancréas, cœur…).

OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES

Le traitement par saignées vise :

> à éliminer l’excès de fer durant la phase de traitement dite d’induction jusqu’à obtenir une ferritinémie. à 50 µg/l ;

> éviter la reconstitution de la surcharge durant la phase dite d’entretien pour maintenir la ferritinémie. à 50 µg/l.

INDICATIONS

Le traitement déplétif, qui diminue le volume du sang, est indiqué à partir du stade 2 :

> en présence de signes cliniques (stade 3 ou 4) ou pas (stade 2) ;

> lorsque le patient présente une augmentation du taux de ferritinémie > à 300 µg/l chez l’homme et à 200 µg/l chez la femme.

CONTRE-INDICATIONS

> mauvais état général du patient ;

> anémie par carence martiale : Hb < 11 g/dl ;

> hypotension : pression artérielle systolique < 100 mmHg ;

> fréquence cardiaque < à 50 ou > à 100 battements par minute ;

> antécédents de malaises en lien avec un précédent prélèvement sanguin ayant justifié l’intervention d’un médecin ;

> insuffisance cardiaque ou cardiopathie décompensée ;

> artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou antécédents d’accident ischémiques récents (< 6 mois) ;

> lors d’une grossesse, le traitement de la surcharge en fer est interrompu pendant 9 mois sans qu’aucun risque majeur n’ait été montré.

4 MISE EN ŒUVRE DU TRAITEMENT

FRÉQUENCE

VOLUME PRÉLEVÉ

Le volume de sang prélevé lors d’une saignée est adapté à la tolérance du patient, à son âge et à son état de santé, notamment à sa fonction cardiaque. Le volume à prélever est précisé sur le protocole du médecin prescripteur, généralement 7 ml/kg de poids corporel, sans dépasser 500 ml par saignée.

DE L’HÔPITAL AU DOMICILE

→ Premières saignées à l’hôpital Les saignées à domicile sont possibles dès la phase d’attaque, à condition que les premières saignées aient été pratiquées à l’hôpital, car les éventuels problèmes de tolérance générale se situent habituellement au début de la mise en route du traitement déplétif. En général, il est recommandé d’effectuer cinq saignées à l’hôpital avant de pratiquer le soin à domicile. En pratique, le traitement est parfois instauré à domicile après trois saignées en établissement de soin.

→ La Haute Aautorité de santé recommande de proposer le traitement à domicile dans plusieurs situations :

> en cas d’impossibilité locale de prise en charge dans une structure de soins autorisée à réaliser des saignées ou au cas où le patient vive loin d’une telle structure ;

> à la demande du patient, en vue d’une amélioration attendue de son observance.

→ La saignée à domicile plébiscitée par les patients En 2006, une étude menée en Limousin et dans les départements périphériques montrait qu’une large majorité des patients jugeait plus favorablement la pratique des saignées à domicile que le recours à l’hôpital ⁽³⁾. Les premières raisons invoquées sont la commodité des horaires, le temps total consacré au soin et l’éloignement d’une structure de soins. Les deux tiers des patients soulignent que cette opportunité leur a permis de mieux supporter les contraintes du traitement. Certains signalent encore un antécédent de malaise avec chute lors d’une saignée au centre de transfusion sanguine…

LE DON SAIGNÉE

Depuis le 1^er mars 2019, les patients bénéficient de saignées valorisées en dons de sang :

dans les sites fixes de collecte de EFS et du Centre de transfusion sanguine des armées (CTSA), mais pas lors d’une collecte mobile (camion, entreprise, lycée, université…) ;

dans le respect des critères de sélection des donneurs ;

sur présentation d’une prescription médicale indiquant le volume à prélever de 420, 450 ou 480 ml ;

après cinq premières saignées faites dans une structure de soins, afin d’apprécier leur tolérance.