1 DE QUOI PARLE-T-ON ?

Les antipsychotiques atypiques constituent le traitement de première intention de la schizophrénie et sont également indiqués dans les troubles bipolaires notamment en cas d’échec des traitements thymorégulateurs. Mieux tolérés que les neuroleptiques de première génération, ils sont toutefois responsables d’effets indésirables nombreux, en particulier cardiaques et métaboliques.

Spécialités

• Les premiers neuroleptiques datent des années 1950, avec la découverte de la chlorpromazine (Largactil).

• En 1990 sont apparues les molécules de deuxième génération, dites « antipsychotiques atypiques », qui ont contribué à augmenter la tolérance neurologique des traitements mais ont de nouveaux effets indésirables tels que les effets cardiaques et métaboliques…

- L’olanzapine : Zyprexa, Zalasta et génériques, Zypadhera injectable ;

- La rispéridone : Risperdal et génériques, RisperdalConsta injectable ;

- La palipéridone (uniquement sous forme injectable à libération prolongée) : Xeplion en injection mensuelle et Trevicta en injection trimestrielle ;

- L’aripiprazole (Abilify et génériques), dite molécule de troisième génération, et Abilify Maintena injectable à libération prolongée.

- La clozapine (Leponex) est un antipsychotique très particulier avec une affinité très faible pour les récepteurs dopaminergiques sous-corticaux.

C’est le seul traitement antipsychotique indiqué dans les manifestations psychotiques de la maladie de Parkinson évoluée et dans la démence à corps de Lewy.

Attention ! La clozapine présente un risque d’agranulocytose de 1 %, surtout en début de traitement, ce qui nécessite la réalisation d’une NFS une fois par semaine pendant les 18 premières semaines puis au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement.

Mode d’action

• Tous les neuroleptiques sont des antagonistes dopaminergiques au niveau des récepteurs dopaminergiques D2.

• Les molécules de deuxième génération sont dites « atypiques » parce qu’elles combinent un double antagonisme dopaminergique D2 et sérotoninergique 5HT2A.

• Une des hypothèses de l’origine des symptômes psychotiques et maniaques implique en effet un hyperfonctionnement dopaminergique, d’où l’utilisation d’antagonistes dopaminergiques D2. Les symptômes négatifs de la schizophrénie pourraient être en lien avec l’hypofonctionnement des récepteurs 5HT2A à la sérotonine.

• L’aripiprazole, dite molécule de troisième génération, est agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1A, et antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2A.

Indications

Schizophrénie

La schizophrénie est une pathologie psychiatrique que l’on peut résumer par la dissociation, une perception perturbée de la réalité, des manifestations « positives » ou « productives » (hallucinations, idées délirantes, troubles du comportement) et des manifestations « négatives » ou « déficitaires » (mise en retrait, isolement social et professionnel).

• Dans la schizophrénie, les antipsychotiques atypiques constituent le traitement de première intention. Il doit être commencé le plus précocement possible.

• L’objectif du traitement est d’obtenir une rémission des symptômes et prévenir l’apparition de complications, notamment le risque suicidaire.

Troubles bipolaires

Les troubles bipolaires sont définis par une succession d’accès maniaques et dépressifs séparés par des intervalles libres. Ils touchent 1 à 2 % de la population. Le risque suicidaire est très élevé : il est évalué à 30 fois celui de la population générale.

• Pour les accès maniaques, les antipsychotiques atypiques sont indiqués en première intention dans les formes d’emblée sévères ou en seconde intention en cas d’échec des traitements thymorégulateurs (lithium ou valproate de sodium), seuls ou en association.

• L’objectif du traitement est de réduire la fréquence et l’impact des symptômes, prévenir les rechutes ainsi que le risque suicidaire.

2 QUE FAUT-IL SAVOIR / SURVEILLER ?

Posologies et mode d’administration

Formes orales

Tous les neuroleptiques atypiques en formes orales peuvent être administrés indifféremment pendant ou en dehors des repas.

Formes injectables à libération prolongée (LP)

• Chez les patients schizophrènes adultes, stabilisés sous antipsychotiques oraux, l’utilisation de formes injectables à libération prolongée (sur plusieurs semaines à plusieurs mois) est possible.

• L’objectif est d’améliorer l’observance et donc d’augmenter la qualité de vie de ces patients.

• Ces médicaments doivent être administrés en injection intramusculaire profonde.

Effets indésirables communs

• Effets indésirables extrapyramidaux : mouvements anormaux, rigidité, contractures musculaires involontaires. Ces effets sont beaucoup moins fréquents avec les antipsychotiques atypiques (en particulier avec l’olanzapine) qu’avec ceux de première génération, ce qui favorise l’observance. Ils peuvent nécessiter l’ajout d’un médicament atropinique comme la tropatépine (Lepticur) ou le trihexyphénidyle (Artane).

• Somnolence : l’effet sédatif, parfois recherché en début de traitement, peut aussi être un effet indésirable. L’aripiprazole fait partie des neuroleptiques les moins sédatifs.

• Hyperprolactinémie : elle peut être à l’origine de troubles sexuels (diminution de la libido), de perturbations du cycle menstruel.

• Allongement de l’espace QT sur l’électrocardiogramme : risque cardiaque à prendre en compte, notamment en cas d’association avec d’autres médicaments ayant ce même effet.

• Syndrome malin des neuroleptiques : complication rare et grave, parfois mortelle (10 % des cas), qui associe un syndrome parkinsonien sévère, une hyperthermie, des troubles neurologiques (confusion, coma), une tachycardie. Celui-ci peut survenir avec tous les neuroleptiques, en particulier en cas d’augmentation des doses trop rapide.

Effets indésirables particuliers

Olanzapine

• Effets métaboliques : ils sont possibles avec tous les antipsychotiques mais l’olanzapine est celui qui expose le plus les patients traités à ces troubles.

- Prise de poids majeure. Sous olanzapine, la prise de poids est d’environ 2 kg par mois, surtout pendant la première année de traitement ; 10 % des patients traités pendant un an ont une prise de poids supérieure ou égale à 30 kg (adapter le régime alimentaire et encourager l’activité physique).

- Diabète : la prise de neuroleptiques, et notamment d’olanzapine, est associée à la survenue d’hyperglycémie, souvent quelques mois après le début du traitement, et donc de diabète. Surveiller la glycémie des patients.

- Dyslipidémies : l’olanzapine expose à des augmentations du taux de cholestérol et de triglycérides. Suivi régulier de ces paramètres.

• Effets anticholinergiques : l’olanzapine, en raison de sa structure chimique apparentée à celle des phénothiazines, expose davantage que les autres neuroleptiques aux effets atropiniques : sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, glaucome aigu, photosensibilisation.

Aripiprazole

L’aripiprazole expose moins aux prises de poids et à la sédation que les autres molécules, cependant, en raison de son mécanisme d’action particulier (agoniste partiel), il expose davantage aux troubles compulsifs (jeux, achats, hypersexualité, etc.) et aux comportements violents.

Interactions médicamenteuses

• Addition d’effets extrapyramidaux avec les autres neuroleptiques, y compris les neuroleptiques « cachés » comme l’oxomémazine (Toplexil), la métopimazine (Vogalène, Vogalib), le métoclopramide (Primpéran).

• Addition d’effets sédatifs possibles avec les autres dépresseurs du SNC (benzodiazépines, alcool, etc.)

• Des hypotensions orthostatiques sont parfois observées, notamment en cas d’association avec d’autres médicaments hypotenseurs.

• L’association est déconseillée avec les antiparkinsoniens dopaminergiques (lévodopa notamment) puisqu’il y a antagonisme réciproque.

Seule la clozapine peut être utilisée en cas de troubles psychotiques au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson.

• L’association à certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, antifongiques azolés, etc.) et aux antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peut conduire à des interactions.

• L’aripiprazole et l’olanzapine sont aussi sensibles aux inducteurs enzymatiques qui peuvent, à l’inverse, diminuer leur efficacité, par exemple la carbamazépine, certains antirétroviraux ou encore le millepertuis.

Patients âgés

L’usage d’antipsychotiques atypiques peut s’avérer nécessaire chez la personne âgée. Néanmoins, des précautions d’emploi supplémentaires sont nécessaires.

• La rispéridone a une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les états d’agressivité des démences de type Alzheimer. Les posologies doivent être augmentées très progressivement.

• L’utilisation des neuroleptiques chez la personne âgée expose à des insuffisances rénales aiguës et est associée à un risque accru d’AVC.

• Le risque d’hypotension orthostatique doit être pris en compte, notamment en cas d’association avec d’autres médicaments ayant ce même effet.

Enfants et adolescents

• Les antipsychotiques atypiques sont utilisés chez l’enfant et l’adolescent non seulement dans les indications de leurs AMM, assez restreintes, mais aussi dans de nombreux autres troubles neurologiques et psychiatriques.

• L’essentiel des prescriptions est donc hors du cadre de l’AMM. Les recommandations officielles sont rares. Néanmoins, leur usage est en augmentation.

• Les jeunes sont davantage sensibles aux effets indésirables métaboliques et neurologiques de ces médicaments.

• L’existence de formes orodispersibles et buvables facilite l’administration.

RÉFÉRENCES

• Collège national de pharmacologie médicale, « antipsychotiques : les points essentiels » (30 mai 2018), page internet sur pharmacomedicale.org. urlz.fr/nsx4

• Agence nationale de la sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) « Antipsychotiques : rappel des mesures de suivi cardio-métabolique », point d’information sur Internet (7/01/2021) sur ansm.sante.fr : vu.fr/pBUIS

• Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), « Schizophrénie » (05/03/2020), www.inserm.fr/dossier/schizophrenie

Notes